15. Estudos caso-controle



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15. Estudos caso-controle

Hazel Inskip & David Coogon


15.1. INTRODUÇÃO

Nos estudos caso-controle ou estudo caso-referência, pacientes com uma doença (casos) são comparados com controles que não possuem a doença. A prevalência da exposição passada para conhecer ou suspeitar os fatores de risco, é mensurada em cada grupo, e com isso, o risco relativo associado a cada fator pode ser estimado.

Os estudos caso-controle são normalmente mais rápidos e baratos que estudos de coorte, mas dificuldades surgem na escolha do grupo controle apropriado e na determinação imparcial da exposição. Por definição, a exposição pode ser estabelecida retrospectivamente e, em estudos nutricionais, isto é um problema especialmente quando a doença tem um longo período pré-clínico e os efeitos da dieta são manifestados após um intervalo de tempo. Entretanto, proveitosas informações tem sido obtidas em estudo caso-controle. Ex.: proteção de frutas e vegetais frescos no câncer de estômago.

No passado, a metodologia teórica (técnica) dos estudos caso-controle era confusa devido à simetria incompleta (semelhança) com estudos de coorte. Idealmente, em estudos de coorte, o controle deve ter sido exposto a todos os fatores de risco sujeitos à investigação. Isto precede a falsa recomendação em estudos caso-controle, onde controles devem ser similares aos casos em todos os outros aspectos da doença. Se isto for levado ao extremo, o resultado de tal plano de ação poderia assegurar que a exposição padrão de casos e controles eram idênticas e o estudo nunca levaria a um resultado positivo!

O desenho do estudo caso-controle é melhor compreendido se considerado como um método eficiente de amostragem retrospectiva, dentro de um estudo de coorte. Uma limitação do estudo coorte, particularmente na investigação de uma doença rara, é a informação sobre a exposição necessitar ser coletada por um maior número de indivíduos que não irão desenvolver a doença. O desequilíbrio entre o número de casos e não-casos em um estudo de coorte é estatisticamente insignificante. Um estudo caso-controle tenta separar esta limitação através da mensuração da exposição em apenas uma amostra de não-casos.

Isto não é algorítimo simples que pode ser deduzido quando se planeja um estudo caso-controle. As características importantes do método são discutidas em uma série de tópicos, mas a ordem com que estes aspectos são considerados no desenho de uma investigação particular dependerá de circunstâncias individuais.


15.2. ESTUDOS POPULACIONAIS E SELEÇÃO DE CASOS.

Idealmente, um investigador que está planejando um estudo caso-controle deve, primeiramente, formular a questão a ser esclarecida no estudo e, então, selecionar a melhor população que discuta esta questão. O estudo populacional deve ser grande o bastante e ter uma grande e suficiente incidência de doenças para providenciar um suficiente número de casos no decorrer da investigação. Além disso, no estudo populacional deverá haver uma adequada diversidade de exposição aos fatores de risco em investigação. Se todos os indivíduos do estudo populacional consomem uma dieta similar, então isto poderá dificultar a identificar e avaliar causas nutricionais da doença. Isto ocorre particularmente quando (como é usual em estudos retrospectivos) hábitos dietéticos podem apenas ser grosseiramente avaliados, desde que erros ao acaso na mensuração da exposição tendem a obscurecer associações com a doença (ver capítulo 4).

Na prática, a escolha de um estudo populacional muitas vezes é constrangido por necessidade operacional. Ex. o investigador pode possuir recursos apenas para conduzir o estudo na área onde trabalha. Nestas circunstâncias isto é importante para avaliar a adequabilidade (conveniência) do estudo populacional no estágio de planejamento. Se a população é muito pequena ou uniformemente exposta aos fatores de risco de interesse, então pode ser melhor não desperdiçar tempo no estudo.

Ocasionalmente, o estudo populacional é o ponto principal de uma investigação e a escolha dos fatores de risco para a examinação é decidida secundariamente. O gatilho para pesquisar uma investigação poderia ser um não planejado foco de doença. Ex. a observação de grandes casos de cancer de estômago no sul de Lousiana induziu um estudo caso-controle para verificar uma possível explicação dietética. Isto é uma razoável aproximação, mas não será bem sucedida se o fator dietético implícito no local exceder a doença afetando todos os membros da população uniformemente (ex. a qualidade da água da cidade).

Alguns estudos caso-controle tem explorado (utilizado) circunstâncias especiais induzindo a uma dieta heterogênea não usual na população. Na Grécia, uma tendência gradual da tradicional dieta mediterrânea para o consumo de aliemntos ocidentais produziu variações distintas nos hábitos alimentares. Manousos et al. alcançaram vantagem dessa situação ao examinarem a dieta como causa de doença diverticular. A associação que eles encontraram com o alto consumo de carne e baixo consumo de vegetais poderia ser difícil de se demonstrar em populações com hábitos alimentares mais uniformes.

Uma situação básica de estudos populacionais é explicitamente descrita (ex. todos os homens moradores da cidade com data de nascimento entre 1911-1930) e os casos incluem todos indivíduos do estudo populacional nos quais a doença é recentemente diagnosticada (de acordo com critérios específicos) durante um período definido do estudo. Os casos poderiam ser identificados de hospitais ou talvez de registros de cancer. Casos fatais ou prevalentes de doenças às vezes são usados como alternativas dos casos incidentes porque eles são mais fáceis de apurar ou mais numerosos. Se, entretanto, associações tiverem que ser interpretadas com cuidado, desde que elas possam refletir um efeito não na taxa de ocorrência da doença, mas na sobrevivência depois que a doença tenha desenvolvido. Por exemplo, uma associação entre mortalidade por cancer de pulmão e baixos níveis séricos de beta-caroteno pode ocorrer não porque a vitamina inibe o desenvolvimento da doença, mas porque associa-se com uma maior taxa de cura ou maior sobrevivência quando o tumor está presente.

Até mesmo quando casos incidentes são usados, interpretações podem ser complicadas se a doença não é diagnosticada uniformemente no decorrer de estudos populacionais. Em estudos de caso-controle de apendicite aguda, pode ser razoável tomar como casos do estudo, todos os membros hospitalizados (emergência) com inflamação do apêndice confirmada histologicamente. Apendicites agudas provocam sintomas severos que quase sempre precedem a admissão no hospital e operação. Por outro lado, diagnóstico de úlcera duodenal descomplicada não segue automaticamente o desenvolvimento da doença.

Outras considerações na seleção de casos é a especificidade no diagnóstico. Qualquer vantagem advinda do maior número de casos que podem ser obtidos com melhor definição de doença deve ser “ponderada” contra a perda de sensibilildade que resultaria se uma associação aplica a apenas uma subcategoria do diagnóstico sob investigação. Se, por ex., uma vitamina protege contra cancer escamoso de bronquios mas não contra outros tipos histológicos, o efeito tenderá a ser obscurecido em uma análise baseada em todos os cancer de pulmão combinados. Se não há uma clara indicação a priore, que uma associação é limitada a uma subcategoria de diagnóstico específica, pode ser melhor usar uma definição mais ampla, mas ao mesmo tempo, coletar informações diagnósticas mais detalhadas. Insofar como os números permitem , análises podem então ser levadas a cabo com base em subcategorias de casos para testar se a intensidade da associação varia para diferentes subcategorias de diagnósticos.

Por ex., em um estudo para examinar o efeito do consumo de pimenta sobre o cancer gástrico havia uma indicação de que a relação era mais forte para o tipo intestinal do que para o tipo difuso de cancer gástrico.

Se o número de casos ocorrendo dentro de uma população em estudo é muito grande para ser estudado, é aceitável retirar uma amostra do grupo de casos. Teoricamente, este tipo de amostra pode ser aleatória, mas geralmente é mais fácil usar um método de amostragem não aleatória, isto é, incluindo apenas aqueles pacientes que são internados em dias specíficos da semana. Usualmente, este tipo de amostragem sistemática não cria problemas, mas o pesquisador deve sempre considerar a perda por bias (vieses) se um método de amostragem não aleatório é empregado.

Tem-se assumido que casos virão de uma população a ser estudada claramente delineada, mas na prática isso não ocorre. Um físiologista pode desejar estudar pacientes diagnosticados recentemente em sua clínica, mas esta pode não receber todos os casos dentro da população. Alguns pacientes podem ser atendidos por colegas em especialidades relacionadas. Além disso, a população pode não ser claramente definida. Pacientes vivendo na periferia da área abordada podem ser enviados a centros diferentes. Nesta situação, uma opção pode ser procurar colaboração de colegas que também estão assistindo os casos, e ao mesmo tempo restringir a atenção em casos residentes em áreas próximas ao hospital. Este tipo de enfoque pode facilitar a escolha de um grupo controle (veja abaixo), mas não é essencial que a população alvo seja definida explicitamente. Se os casos não vem de uma população explicitamente definida é ainda útil pensar em termos de uma população alvo teórica na qual os indivíduos são representados como extensão daqueles que poderiam ser incluídos como casosse pudessem desenvolver a doença sob investigação.
15.3 Determinação da exposição

A exposição pode ser medida como fatores de risco de interesse ou fatores de confundimento da doença sob estudo. Se a doença tem uma fase pré-clínica longa, a exposição relevante podem Ter ocorrido muitos anos antes do diagnóstico, e em estudo nutricionais, isto é uma dificuladade particular. A maioria dos estudos referem-se a recordatório da história dietética, mas pesquisas devem considerar que as pessoas tem dificuldade em lembrar práticas dietéticas passadas e as respostas das questões sobre dieta prévia são fortemente influenciada por hábitos dietéticos atuais. Isto poderia induzir a erros caso a dieta tenha sido alterada, e particularmente se casos e controles tenha alterado suas dietas em larga extensão. Alterações na prática dietética são bastante prováveis em doenças como o cancer que afeta o apetite e os sintomas são agravados ou aliviados por determinados alimentos. Ex. pacientes com úlcera duodenal pode aumentar ingestão de leite para aliviar dispepsia. Em algumas doenças, a manipulação dietética pode fazer parte do tratamento. Ex. em estudos caso-controle de pedras renais é difícil obter medidas exatas da ingestão de líquido pre-morbidade porque muitos pacientes com cólica renal são orientados a aumentar ingestão de líquido, logo no primeiro contato com o hospital.

Um método comum de medir a ingestão dietética em estudos caso-controle é o questionário simples de frequência ou o semi-quantitativo. Entretanto se a dieta é relativamente constante e inafetada pela presença da doença, pode ser possível usar outras técnicas como recordatório de 24 horas ou registro diário. Se a hipótese do estudo trata de um nutriente específico não é necessário fazer uma avaliação dietética completa. Em estudos de fratura de fêmur onde o cálcio é o nutriente de interesse, ingestão do mineral tem sido estimada pelo consumo de seis alimentos-chave: leite, pão, queijo, pudins, bolos e biscoitos, através de questionário simples.

Adicionalmente, em estudos caso-controle são usados marcadores biouímicos de nutrição (cap. 7). Ex. em estudos para avaliar a relação entre micronutrientes e cancer em crianças, os níveis séricos de vários nutrientes (retinol, beta-caroteno, alfa-tocoferol, zinco vit. A e vit E são analisados, permitindo assim, uma avaliação do estado nutricional a longo prazo.

Um fator de confusão é associado com os fatores de risco sob estudo e influencia independentemente o desenvolvimento da doença. Muitas causas não-dietéticas da doença, como tabagismo, atividade física, exposição a infecções estão associados com a dieta e podem confundir seus efeitos (da dieta). Um bom exemplo é a associação entre cancer pancreático e ingestão de café que tem sido demonstrado em inúmeros estudos caso-controle, mas a ingestão é efeito de confusão do hábito de fumar. Entretanto, o impacto de um fator de confundimento pode ser extenso apenas se estiver fortemente associado com a doença e/ou fatores dietéticos de interesse.
15.4. Seleção de Controles

A escolha de um grupo controle satisfatório é um dos aspectos mais difíceis do desenho caso-controle. O objetivo é que o controle dê uma estimativa segura dos fatores de risco e dos fatores de confusão. Estes objetivos requerem dois requerimentos:



  1. a exposição do controle deve ser representativa em todos os membros da população em estudo que estão em risco de tornar-se casos.

  2. A exposição dos controles deve ser acertada com a mesma acurácia que os casos (idealmente, exposição deveria ser medida com acurácia completa em todos os sujeitos. Na prática, este ideal raramente é alcançado., mas a distribuição dos erros de mensuração é similar para casos e controles, onde o efeito tende a ser conservado. Isto pode mascarar uma verdadeira associação, mas não dará origem a associações espúrias.

Os problemas são encontrados ao tentar-se reconciliar estas duas exigências. Dois tipos de controle são geralmente usados:


15.4.1. Pacientes com outras doenças

Pacientes com outras doenças são frequentemente usados como controle, especialmente em estudos hospitalares. Eles têm a vantagem que podem ser feitos freqüentemente determinantes de exposição comparável para isso para os casos. Uma das desvantagens dos estudos baseados nos dados passados é que, devido ao interesse natural em tentar descobrir porque eles adoeceram, os casos são mais motivados a relembrar exposição passada que os controles. Entretanto, se os controles são doentes, eles também poderão explanar sobre suas doenças. Isto pode ser possível para encobrir assuntos ao propósito exato do estudo de forma que controles não estão atentos que a doença deles não é um interesse prime. Consequentemente, em estudos que coletam informações na intervenção, pode ser possível encobrir a intervenção se ele ou ela está negociando com um caso ou controle, e apenas eliminar a possibilidade que, deliberadamente ou subconscientemente, questões são feitas diferentemente para os casos e controles. Outra vantagem de usar outros pacientes como controle nos hospitais é que o diagnóstico do controle pode ser escolhido de forma que população-catchment é semelhante a isso para casos. Isto é útil onde os limites da área de catchment do hospital são doente-definidos.

A fraqueza principal de usar os pacientes com outras doenças como controles é que a exposição deles/delas pode não ser representativa disso em indivíduos da população de estudo que estão em risco de se tornar casos. Por exemplo, controles com úlcera péptica ou diabetes seriam improváveis de ter dietas em geral típica da população. E claro que deve-se investigar para excluir as doenças do grupo controle que sabidamente associam-se com a dieta, mas a possibilidade bias não reconhecidas permanece. Os efeitos de tais bias são potencialmente maiores quando todods os controles tem a mesma doença. Por esta razão, quando usa-se pacientes com outras doenças, é melhor incluir gama de diagnósticos no controle.
15.4.2. Sujeitos selecionados da população em geral

Vários métodos tem sido usados para selecionar controles da população. Alguns estudos tem usado um algorítmo predeterminado para escolher controles residentes na mesma rua ou vizinhos dos casos. Na Britânia e Escandinávia registros populacionais derivados dos censos ou serviços de saúde são utilizados para amostragem armada. Em paíse como EUA onde quase todo mundo tem telefone, controles podem ser obtidos por ligações randomizadas.

Em geral, a exposição dos controles selecionados nestas formas são provavelmente mais representativas dos mesmos na população em risco de virem a ser casos, embora vieses possam ocorrer se existir uma baixa taxa de resposta dos controles (os padrões de exposição dos não respondentes são normalmente diferentes destes de sujeitos que concordam em participar da pesquisa). O principal problema com controle de comunidade refere-se a determinação de exposição, uma vez que o sujeito selecionado da população geral serão normalmente menos motivados do que casos. Quando aos vieses de memória é uma preocupação, sua magnitude pode muitas vezes ser medida pela inclusão de questões dunny sobre variáveis que o pesquisador pensa serem impróprias para serem relatadas para a doença em estudo. Contudo, esta técnica não elimina o viés.

Normalmente, não há um grupo controle perfeito, e a escolha de controles deve ser um compromisso. Três regras gerais devem ser consideradas:



  1. controles devem sempre vir da população em estudo, isto é, eles devem ser pessoas que poderiam tornar-se casos em desenvolver a doença durante o período de estudo.

  2. Onde possível, o método usado para determinar a exposição deve ser similar aos casos e controles. Ex.: se controles são entrevistados em casa, é melhor que os casos também o sejam.

  3. Se informações obtidas na entrevista ou examinação física (ex. medidas de peso, altura, pregas cutâneas), isto deve, quando possível, obter o estado nutricional dos casos/controles “cegamente”. Similarmente, análises laboratoriais devem ser levadas a cabo sem conhecimento se os espécimes vem de casos ou controles. Se não é prático manter um examinador “ cego” ao status do sujeito, então é uma vantagem mantê-lo inadvertidamente do exato propósito do estudo. Vieses inconscientes (intrínsecos) no método de questionamento são então menos provável.

Tendo fixado um grupo controle, o investigador deve tentar avaliar a provável magnitude e direção de qualquer bias resultante, e considerá-las ao interpretar os achados. As interpretações, às vezes podem ser mais fáceis se dois grupos de controle forem usados de tal forma que qualquer vies seja provável de ocorrer em direções opostas. Pode ser esperado então que o verdadeiro risco relativo “minta” em algum lugar entre as estimativas obtidas em cada controle fixado.


15.4.3 Emparelhamento

Em muitos estudos caso-controle, controles são escolhidos para emparelhar os casos em um ou mais parâmetros. O emparelhamento pode ser de base individual (ex. cada caso é pareado com uma controle de mesma idade e sexo) ou em grupos (ex. controles são escolhidos ao incluir proporções semelhantes de fumantes, ex-fumantes e não-fumantes em relação ao grupo de casos). O emparelhamento é usado por 3 razões:



  1. Permitir compensação para fatores de confusão que é complexo ou difícil definir, ex., comparando dentro de gêmeos idênticos emparelhados em caso/controle é possível permitir fatores de confusão genético mau definidos;

  2. Compensar estatisticamente os fatores de confusão, de forma eficiente. As análises requerem que exista uma razão semelhante de casos e controles em cada nível de exposição da variável de confusão.

  3. Reduzir vieses na determinação da exposição, ex., se algunm caso evoluem a óbito, deverá ser possível resgatar história dietética de seu cônjuge. Entretanto, tais informações são improváveis de serem acuradas ou completas como seriam se obtidas pelos próprios sujeitos. Ao se comparar informações, casos falecidos deverão ser comparados co controles falecidos.

Ao contrário em um estudo de coorte, emparelhando em um estudo de caso-controle não elimina em si mesmo os efeitos de um fator de confusão. Pelo contrário, se o fator emparelhado é associado com a exposição sob estudo mas se não é um fator de risco para a doença, então uma confusão pode ser introduzidos onde não havia antes. (em um extremo emparelahmento de uma variável que se correlaciona perfeitamente com a exposição eliminaria todas as diferenças entre casos e controles, mesmo quando a exposição for um caso genuíno da doença). Então, quando o emparelhamento é empregado em estudo caso controle á essencial permitir o emparelhamento na análise. Emparelhamento de uma variável que é associada a exposição sob estudo, mas não é associada a doença, é estatisticamente ineficiente (na verdade, ela remove um pouco da variação na exposição dentro da população alvo), e pode, se possível, ser evitada. O emparelhamento para uma variável associada com a doença mas não com a exposição não garante eficiência estatística da mesma forma, mas deve ser apenas levada a cabo quando há uma boa razão (ex., emparelhamento sobre o estado vital para coletar informações sobre casos e controles mais comparáveis).

Uma vez que a variável foi emparelhada, ela não pode ser examinada como fator de risco independente na análise (embora seja ainda possível explorar se ela modifica o efeito de outros fatores de risco). Também, emparelhamentos duas ou mais variáveis pode consumir muito tempo e ser caro – especialmente se o esforço é requerido para estabelecer se um controle potencial preenche os critéirios de emparelhamento, e uma grande proporção acaba sendo rejeitada porque elas não preenchem os requerimentos. Emparelhamento é, portanto, limitado para idade e sexo (os quais são quase sempre fatores de confusão potenciais) e talvez uma ouitra variável.

Um grupo emparelhado no qual dados de exposição estão faltando para todos os casos ou controles não contribui para a análise. Qualquer informação sobre a exposição que foi coletada por membros deste tipo de grupo não é válida. Insofar este tipo de redundância é mais provável de acontecer em grupos menores que aqueles formados por emparelhamento individual, podendo ser preferível empregar emparelhamento de grupo quando possível. Por ex, em relação a idade pode ser melhor para o emparelhar grupos faixas etárias de 5 anos do que em faixas etárias menores.

Quando o emparelhamento é empregado, as exposições de controle devem ser representativas dos indivíduos em risco dentro de cada estrato de emparelhamento.
15.4.4 Perdas de controles no estudo

Uma fonte comum de preocupação nos estudos caso-controle é controlar aqueles que são perdidos do estudo porque não podem ser contactados ou se recusam em participar. É permissível trocar controles perdidos? Claramente se tem diferentes exposições aos fatores de risco sua perda introduzirá viés. Contudo, a reposição de controles perdidos não aumenta o viés e pode ser vantajosa em algumas circunstâncias. Por ex., quando casos e controles são emaprelhados individualmente em pares, falha na reposição de um controle perdido levará a alguma informação sobre o caso correspondente que está sendo perdido.


15.4.5 Controles que se tornam casos

Outra área de preocupação é o fato do controle desenvolver a doença. No estudo de 3 anos de incidência de casos de infarto do miocárdio com controles selecionados da população geral, o que deve acontecer se um controle escolhido no 1º ano se torna um caso no 3º ano? O entendimento desse problema se torna claro se o estudo de caso controle é apreciado no contexto da coorte dentro da qual ele é amostrado. Se toda a coorte foi estudada, sujeitos que desenvolveram a doença contribuiriam como pessoas-ano ao risco de se tornarem casos em determinado tempo. Então, no estudo caso-controle é legítimo que um controle deva contribuir com a informação sobre a exposição de pessoas ao risco, embora eles subsequentemente se tornam casos. Cálculos estatísticos se tornam mais complicados, contudo, se alguns sujeitos aparecem na análise tanto como casos quanto controles, pode ser mais simples descartar controles que se tornaram casos mais tarde. Na prática o evento é tão raro que faz pouca diferença se eles são incluídos ou excluídos.

15.5 Estudo caso-controle aninhado

O enfoque caso-controle tem sido apresentado como método de amostragem eficiente dentro de estudo coorte. Ocasionalmente, entretanto, investigações caso-controle são “aninhadas” dentro de um estudo de coorte. Por ex., um estudo para verificar a relação do câncer de cólon com níveis metabólicos, utilizaram casos e controles dentro de uma coorte de 20305 pessoas das quais coletou-se amostras de sangue 10 a 17 anos mais cedo e armazenadas em condições apropriadas. Os ensaios foram apenas executadas nas amostras coletadas de 57 pessoas que subsequentemente desenvolveram cancer de cólon (casos) e dos dois controles emparelhados para cada caso. Então, apenas 171 ensaios foram obtidos dos 20305 que haviam sido requeridos, tendo isto, sido um estudo de coorte completo, resultando num banco de dados considerável.

Os princípios do design de estudos aninhados são os mesmos de qualquer investigação caso-controle. Controles escolhidos para o caso particular, devem ser membros de coortes que apresentavam riscos de se tornarem casos no momento em que os casos foram diagnosticados.
15.6 Tamanho do estudo e poder estatístico

Quando desenhamos um estudo caso-controle é importante incluir indivíduos suficientes para se ter chances razoáveis de detectar riscos relativos de interesse. Em outras palavras, o estudo tem um adequado poder estatístico. O poder dependerá não apenas do número de casos e controles mas também da distribuição da exposição de interesse da população em risco, e o risco relativo da doença que o estudo objetiva detectar. Assuntos de poder estatístico são discutidos no capítulo 3, inclusive a fórmula para se calcular o número de casos e controles requeridos.

Onde o objetivo do estudo é estabelecer se uma associação existe (se o risco relativo é diferente de 1), e não há restrição em avaliar os casos e controles, a razão ótima de controles para casos é de 1:1. Entretanto, em alguns estudos um limitado número de casos é avaliado por estudo, ou informações podem ser obtidas de forma mais barata e rápida por controles que casos. Nestas circunstâncias, pode ser melhor Ter mais um controle por caso. Há, entretanto, uma lei de redução de lucro, e pouco é ganho tendo mais de quatro controles por caso (veja figura 15.1). normalmente, uma razão de controles para casos maior que 4:1 apenas poderia ser usada se controles adicionais estivessem mesmo prontamente disponíveis. Em estudo caso-controle emparelhado, isto não é necessário ter a mesma razão de controles para casos em todos os jogos ou estratos emparelhados. Técnicas modernas de análise facilmente lidam com uma relação variável.

Vale ressaltar que o tamanho de amostra para um estudo não emparelhadopode ser obtido facilmente do programa de computador Epi Info. Este software não estima o tamanho amostral quando emparelhamento deve ser utilizado, mas na prática, o número de estudo não emparelhado sem se considerar fatores de confusão pode ser usado como aproximação adequada. (veja capítulo 3).


15.7 Análises e interpretações.

A medida média de associação derivada de estudos caso-controle é a razão de odds (OR). Na maioria das circunstâncias, a OR aproxima-se ao risco relativo (RR).

15.7.1 Análises de estudos não emparelhados

Em estudos não emparelhados com exposição dicotômica distribuída entre casos e controles como mostra a tabela 15.1, a OR é estimada pela razão dos produtos cruzados (ad/bc). Aproximadamente um intervalo de confiança de 95 % é dada pela fórmula 15.1.


Exp 1n (ad/bc) + 1,96 √ 1/a + 1/b + 1/c + 1/d (15.1)

A significância estatística da associação é determinada pelo teste do Qui-quadrado, utilizando-se o Epi Info e sintetizando os dados em tabelas 2X2.

Exemplo: considere os resultados de estudo de consumo de pimenta e cancer gástrico no México mencionado na seção 15.2 e cujos resultados encontram-se na tabela 15.2. A análise no Epi Info encontrou um valor de Qui-quadrado de 62,1 (p<0,01) indicando uma forte tendência onde as pessoas que consomem grandes quantidades de pimenta tem maior risco de desenvolver a doença.

Os métodos de análises discutidos não consideram fatores de confusão, como idade e sexo. Isto pode ser feito por análise dos dados dentro de cada idade e grupo de sexo. Uma estimativa agrupada da OR pode ser obtida com ajustamento dos fatores de confusão. Este método é conhecido como análise estratificada. Entretanto, outro método conhecido como regressão logística é atualmente mais usado. Novamente, ele fornece OR estimadas e seus respectivos intervalos de confiança que são ajustados para os fatores de confusão. Tais métodos também podem trabalhar com variáveis de exposição que têm mais de dois níveis ou são contínuas por natureza. As interpretações não requerem completa compreensão da matemática, mas os epidemiologistas devem estar pelo menos atentos a qualquer suposição biológica que é inerente no modelo analisado. Por ex., em uma análise de regressão logística padronizada existe uma suposição que quando fatores de risco estão presentes em combinação, eles multiplicam a OR. O investigador deve decidir se esta suposição é justificada. É possível testar para interações (que indicam que a OR não multiplica) dentro do modelo estatístico, mas a decisão final como é aceitável depende também do entendimento dos mecanismos biológicos os quais são associados. Se 2 fatores de risco atuam em diferentes estágios da sequencia carcinogênica, então poderia-se esperar que seus efeitos se multipliquem. Se ambos atuam na mesma via do mesmo estágio, então um efeito aditivo talvez seria mais provável um diferente método de poder analítico apropriado.


15.7.2 Estudos emparelhados

Requerem uma forma completamente diferente para análise do conhecimento do estudo. Em situações onde há um controle para cada caso, a apresentação padrão dos dados está representada na tabela 15.3. Note que cada célula da tabela fornece um número de pares de caso-controle ao invés de um número de indivíduos como na tabela 15.1. A OR é simplesmente calculada como a razão s/t e o intervalo de confiança de aproximadamente 95 % é dado por:




Exp 1n (s/t) + 1,96 √ ( s + t ) / s t (15.2)

A significância é fornecida pelo teste de McNemar’s, o qual é descrito em muitos textos epidemiológicos. O programa EpiInfo pode trabalhar com dados de pares emparelhados, mas apenas se registros estão disponíveis para cada indivíduo. O programa não aceita informações na forma de uma tabela 2x2 conforme tabela 15.3. Um ex. de estudo emparelhado, dado na tabela 15.4,refere-se a um estudo para examinar fatores de risco para diarréia em crianças na Guiné Bissau. Isto indica que o armazenamento de alimentos preparados para uso posterior aumenta o risco de diarréia mais do que o dobro.

Técnicas estatísticas mais complexas são necessárias para analisar exposições a diferentes níveis. A forma padrão de análises para estudos individuais emparelhados usa regressão logística condicional a qual, embora ainda forneça estimativas de OR e requerendo a mesma consideração na interpretação dos resultados não é para ser confundida com (incondicional) regressão logística, como aplicado em estudos não emparelhados. No estudo de diarréia citado, o uso de regressão logística condicional para ajustar uma para uma variedade de outros fatores de confusão, reduziu a OR associada com o armazenamento de alimentos preparados para 1.8, embora isto ainda seja significantemente elevado.

Embora a regressão logística incondicional possa ser executada em vários programas como SPSS, SAS, apenas alguns como EGRET e STATA fornecem rotinas padrões para ambos os tipos de regressão logística.
15.7.3 Interpretando uma associação como uma relação causal

É importante que interpretações das análise estatísticas levem em consideraçõa a possibilidade de vieses no método de estudo e de elementos de confusão não reconhecidos. Medidas de erro é um problema especial em todos os estudos de dieta e podem resultar em viés substancial (ver cap. 4). Consequentemente, estudos caso-controle baseados em história dietética tem um risco de viés de memória.

A avaliação de uma associação observada como causa e não como efeito de fatores de confusão não reconhecidos dependem de muitas considerações:


  1. o tamanho do risco relativo. Em geral, riscos relativos maiores são menos prováveis de serem explicados por fatores de confusão.

  2. A presença da relação dose-resposta. A observação de um alto risco em sujeitos com grande exposição aos fatores de risco, direcionam uma relação causal.

  3. A existência de mecanismos biológicos plausíveis que poderiam explicar uma relação causal

15.7.4. Risco atribuível por cento

Em estudos caso-controle a razão entre doentes e não doentes é montado pelo investigador e é impossível obter estimativas de risco absoluto ou da diferença de risco (risco atribuível) entre o exposto e não exposto. Contudo, é possível estimar o % do risco atribuível associado com fator de risco em sujeitos expostos. Isto é uma medida da proporção de casos na população exposta que pode ser atribuída ao fator de risco (assumindo que seu efeito não é confundido). A fórmula para calcular o % risco atribuível é:

%RA =[ (OR – 1 ) / OR ] x 100 (15.3)


Então, no exemplo do cancer gástrico com pimenta (tabela 15.2) o % de risco atribuível é [(5.6 – 1)/5.6] x 100 = 82, o qual sugere que 82 % dos casos de cancer gástrico em pessoas que consomem pimenta pode ser evitado se eles pararem de consumi-las (assumindo que a associação entre pimenta e cancer gástrico não é explicada por elementos de confusão ou resultado de um viée).
15.7.5 % de Risco atribuível a população

O % de Risco atribuível a população (também conhecida como fração atribuível ou fração etiológica) fornece uma medida útil para propostas de saúde pública. Ele indica a redução na doença na população total que pode ser alcançada eliminando-se um fator de risco. Pode ser estimado mediante estudo caso-controle se a informação sobre a prevalência de exposição na população está disponível. Se a doença é rara, tais estimativas podem ser obtidas considerando a proporção de controles que são expostos. O % de Risco atribuível a população pode ser obtido pela fórmula:

[P (OR – 1) / 1 + p (OR – 1)] x 100 (15.4)

onde p é a prevalência estimada.


No exemplo da pimenta, a proporção de pessoas que consomem a pimenta é 607/752 = 0,81 e o % de Risco atribuível a população é:

[0,81 (5,6 – 1) / 1 + 0,81 (5,6 – 1)] x 100 = 79

que sugere que o cancer gástrico na cidade do México possa ser reduzido em 79% se toda a população parar de comer pimenta. Note que este valor é menor que o risco atribuível por cento, como nós estamos considerando agora o efeito na população total ao invés de considerar o efeito apenas naqueles que comem pimenta.

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