AGÊncia nacional de vigilância sanitária



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AGÊNCIA NACIONAL DE VIGILÂNCIA SANITÁRIA

RESOLUÇÃO - RDC Nº 10, DE 2 DE JANEIRO DE 2001

Publicada no DOU de 09/01/2001
A Diretoria Colegiada da Agência Nacional de Vigilância Sanitária, no uso da atribuição que lhe confere o art. 11, inciso IV, do Regulamento da ANVISA aprovado pelo Decreto nº 3.029, de 16 de abril de 1999, em reunião realizada em 28 de dezembro de 2000,

considerando que a Lei nº 9.787, de 10 de fevereiro de 1999 estabeleceu as bases legais para a instituição do medicamento genérico no País;

considerando que a mesma Lei, em seu art. 2º, determina a sua regulamentação pelo órgão federal responsável pela vigilância sanitária;

considerando que a implantação do medicamento genérico no País é prioridade da política de medicamentos do Ministério da Saúde;

considerando a necessidade de assegurar a qualidade, segurança e eficácia dos medicamentos genéricos, bem como garantir sua intercambialidade com os respectivos produtos de referência,

adotou a seguinte Resolução e eu, Diretor-Presidente determino a sua publicação:

Art. 1º Aprovar o Regulamento Técnico para Medicamentos Genéricos.

Art. 2º Determinar que, para o registro de medicamentos genéricos, as empresas interessadas cumpram na íntegra os dispositivos deste regulamento.

Parágrafo único. Caso não tenha havido ainda, a divulgação oficial por parte da ANVISA, de um medicamento de referência qualquer, as empresas interessadas em registrar o seu genérico correspondente deverão formular questionamento por escrito a ANVISA, que fará a indicação solicitada.

Art. 3º Determinar que somente poderão realizar os testes necessários para as provas de Equivalência Farmacêutica, de Biodisponibilidade e de Bioequivalência de que trata este Regulamento, os centros devidamente autorizados pela ANVISA para estas finalidades.

Parágrafo único. As empresas interessadas na execução desses ensaios deverão providenciar seu cadastramento na ANVISA e cumprir com os requisitos legais pertinentes à sua atividade.

Art. 4º Esta Resolução entra em vigor na data da sua publicação.



GONZALO VECINA NETO
REGULAMENTO TÉCNICO PARA MEDICAMENTOS GENÉRICOS
1. ABRANGÊNCIA
As provas de bioequivalência, a aferição da equivalência terapêutica, da equivalência farmacêutica, o registro, a intercambialidade e a dispensação dos medicamentos genéricos regem-se por este regulamento.
2. DEFINIÇÕES
2.1. Denominação Comum Brasileira (DCB) - denominação do fármaco ou princípio farmacologicamente ativo aprovada pelo órgão federal responsável pela vigilância sanitária.

2.2. Denominação Comum Internacional (DCI) - denominação do fármaco ou princípio farmacologicamente ativo recomendada pela Organização Mundial da Saúde.

2.3. Biodisponibilidade - indica a velocidade e a extensão de absorção de um princípio ativo em uma forma de dosagem, a partir de sua curva concentração/tempo na circulação sistêmica ou sua excreção na urina.

2.4. Equivalentes Farmacêuticos - são medicamentos que contém o mesmo fármaco, isto é, mesmo sal ou éster da mesma molécula terapeuticamente ativa, na mesma quantidade e forma farmacêutica, podendo ou não conter excipientes idênticos. Devem cumprir com as mesmas especificações atualizadas da Farmacopéia Brasileira e, na ausência destas, com as de outros códigos autorizados pela legislação vigente ou, ainda, com outros padrões aplicáveis de qualidade, relacionados à identidade, dosagem, pureza, potência, uniformidade de conteúdo, tempo de desintegração e velocidade de dissolução, quando for o caso.

2.5. Medicamentos Bioequivalentes - são equivalentes farmacêuticos que, ao serem administrados na mesma dose molar, nas mesmas condições experimentais, não apresentam diferenças estatisticamente significativas em relação à biodisponibilidade.

2.6. Equivalência Terapêutica dois medicamentos são considerados terapeuticamente equivalentes se eles são farmaceuticamente equivalentes e, após administração na mesma dose molar, seus efeitos em relação à eficácia e segurança são essencialmente os mesmos, o que se avalia por meio de estudos de bioequivalência apropriados, ensaios farmacodinâmicos, ensaios clínicos ou estudos in vitro.

2.7. Medicamento - produto farmacêutico, tecnicamente obtido ou elaborado, com finalidade profilática, curativa, paliativa ou para fins de diagnóstico. É uma forma farmacêutica terminada que contém o fármaco, geralmente em associação com adjuvantes farmacotécnicos.

2.7.1. Medicamento Genérico - medicamento similar a um produto de referência ou inovador, que pretende ser com este intercambiável, geralmente produzido após a expiração ou renúncia da proteção patentária ou de outros direitos de exclusividade, comprovada a sua eficácia, segurança e qualidade, e designado pela DCB ou, na sua ausência, pela DCI.

2.7.2. Medicamento Inovador - medicamento apresentando em sua composição ao menos um fármaco ativo que tenha sido objeto de patente, mesmo já extinta, por parte da empresa responsável pelo seu desenvolvimento e introdução no mercado no país de origem, e disponível no mercado nacional. Em geral, o medicamento inovador é considerado medicamento de referência, entretanto, na ausência do mesmo, a ANVISA indicará o medicamento de referência.

2.7.3. Medicamento de Referência - medicamento inovador registrado no órgão federal responsável pela vigilância sanitária e comercializado no País, cuja eficácia, segurança e qualidade foram comprovadas cientificamente junto ao órgão federal competente, por ocasião do registro.

2.7.4. Medicamento Similar - aquele que contém o mesmo ou os mesmos princípios ativos, apresenta a mesma concentração, forma farmacêutica, via de administração, posologia e indicação terapêutica, e que é equivalente ao medicamento registrado no órgão federal responsável pela vigilância sanitária, podendo diferir somente em características relativas ao tamanho e forma do produto, prazo de validade, embalagem, rotulagem, excipientes e veículos, devendo sempre ser identificado por nome comercial ou marca.
3. CRITÉRIOS E CONDIÇÕES PARA O REGISTRO E O CONTROLE DE

QUALIDADE DOS MEDICAMENTOS GENÉRICOS


processo de registro de medicamentos genéricos será composto por três etapas: primeira etapa: pré-submissão; segunda etapa: submissão; terceira etapa: pós- registro. As orientações quanto aos documentos necessários constam nos itens das respectivas etapas. Todos os documentos para registro de medicamentos genéricos remetidos à ANVISA deverão ser capeados pela "Folha de Rosto" (ANEXO X) devidamente preenchida.



Obs.: A Etapa 1 Pré-Submissão, é facultativa. Caso seja de conveniência do solicitante, pode-se iniciar o processo na Etapa 2 Submissão, desde que as exigências descritas no item 3.1 estejam implementadas e contempladas nessa etapa.
3.1. Etapa 1 - pré-submissão (Fase de preparação para Registro do Medicamento)

3.1.1. medicamento Nacional

3.1.1.1. medicamento SEM registro na ANVISA

3.1.1.1.1. Solicitação de autorização para fabricação de lotes piloto

A solicitação deverá conter as seguintes informações:

a) fórmula padrão, processo e equipamentos utilizados na fabricação do medicamento;

b) protocolo detalhado de estudo de estabilidade, conforme GUIA PARA A REALIZAÇÃO DE ESTUDOS DE ESTABILIDADE (ANEXO I, deste regulamento);

c) métodos analíticos empregados;

d) protocolo de estudo de equivalência farmacêutica, indicando o medicamento de referência, com a descrição dos ensaios a serem realizados, conforme GUIA PARA REALIZAÇÃO DE ESTUDO E ELABORAÇÃO DO RELATÓRIO DE EQUIVALÊNCIA FARMACÊUTICA (ANEXO II deste regulamento);

e) protocolo de estudo de bioequivalência, em duas cópias, apresentado de acordo com o GUIA PARA PROTOCOLO E RELATÓRIO TÉCNICO DE ESTUDO DE BIODISPONIBILIDADE E DE BIOEQUIVALÊNCIA (ANEXO III deste regulamento). Nos casos em que não se aplica a realização de tais estudos, quando indicado no GUIA PARA ISENÇÃO E SUBSTITUIÇÃO DE ESTUDO DE BIOEQUIVALÊNCIA (ANEXO IV deste regulamento), apresentar justificativa técnica que fundamente tal isenção.

3.1.1.1.2. Autorização para fabricação de lotes piloto

A empresa, desde que satisfeitas as exigências do item 3.1.1.1.1, estará autorizada a fabricar três lotes do medicamento contendo, no mínimo, 100.000 unidades farmacotécnicas para as formas farmacêuticas sólidas de uso oral. Para as demais formas farmacêuticas serão exigidos lotes de, no mínimo, 10 % do lote industrial. Para medicamentos com alto valor agregado, será exigida a fabricação de, no mínimo, 30.000 unidades farmacotécnicas ou justificativa técnica para a produção de lote de tamanho menor.



3.1.1.2. medicamento COM registro na ANVISA

No caso de medicamento já registrado no Ministério da Saúde, destinado ao registro e comercialização como medicamento genérico, as exigências do item 3.1.1.1 poderão ser atendidas retrospectivamente, desde que comprovada a validação do(s) método(s) analítico(s), conforme GUIA PARA VALIDAÇÃO DE MÉTODOS ANALÍTICOS (ANEXO V deste regulamento), bem como a validação do processo de fabricação, ou cronograma de sua execução, e o procedimento operacional padrão de limpeza dos equipamentos. Nestes casos, a empresa deverá apresentar:

a) cópias de dossiês completos de produção e controle de qualidade, referentes a três lotes fabricados nos últimos três anos;

b) validação dos métodos analíticos empregados. No caso de metodologia farmacopéica, apresentar dados de precisão, exatidão e linearidade;

c) dados de estabilidade de três lotes, contemplando o prazo de validade estabelecido;

d) protocolo de estudo de equivalência farmacêutica (ANEXO II deste regulamento);

e) protocolo de estudo de bioequivalência (ANEXO III deste regulamento), em duas cópias. Nos casos em que não se aplica a realização de tais estudos, apresentar justificativa técnica que fundamente tal isenção;

Obs.: na impossibilidade de atendimento a qualquer dos itens anteriores, a empresa deverá cumprir com a(s) respectiva(s) exigência(s) do item 3.1.1.1.

3.1.2. medicamento Importado

3.1.2.1. com teste de bioequivalência a ser realizado NO País

Os procedimentos são:

a) importar amostras para tanto, seguir a legislação vigente para obtenção da licença de importação de amostras para testes in-vitro e in-vivo;

No caso de medicamento importado, destinado ao registro e comercialização como medicamento genérico, as exigências do item 3.1.1.1 poderão ser atendidas retrospectivamente, desde que comprovada a validação do(s) método(s) analítico(s), conforme GUIA PARA VALIDAÇÃO DE MÉTODOS ANALÍTICOS (ANEXO V deste regulamento), bem como a validação do processo de fabricação, ou cronograma de sua execução, e o procedimento operacional padrão de limpeza dos equipamentos. Nestes casos, a empresa deverá apresentar:

b) cópias de dossiês completos de produção e controle de qualidade, referentes a três lotes fabricados nos últimos três anos;

c) validação dos métodos analíticos empregados. No caso de metodologia farmacopéica, apresentar dados de precisão, exatidão e linearidade;

d) dados de estabilidade de três lotes, contemplando o prazo de validade estabelecido;

e) protocolo de estudo de equivalência farmacêutica (ANEXO II deste regulamento);

f) protocolo de estudo de bioequivalência (ANEXO III deste regulamento), em duas cópias. Nos casos em que não se aplica a realização de tais estudos, apresentar justificativa técnica que fundamente tal isenção;

Obs.: 1 na impossibilidade de atendimento a qualquer dos itens anteriores, a empresa deverá cumprir com a(s) respectiva(s) exigência(s) do item 3.1.1.1.

3.1.2.2. com teste de bioequivalência realizado FORA do País

Para medicamentos fabricados fora do País, cujos estudos de bioequivalência já tenham sido realizados, conforme as diretrizes desta Resolução, deve-se:

a) importar amostras Para tanto, seguir a legislação vigente para obtenção da licença de importação de amostras para testes in-vitro;

No caso de medicamento importado, destinado ao registro e comercialização como medicamento genérico, as exigências do item 3.1.1.1 poderão ser atendidas retrospectivamente, desde que comprovada a validação do(s) método(s) analítico(s), conforme GUIA PARA VALIDAÇÃO DE MÉTODOS ANALÍTICOS (ANEXO V deste regulamento), bem como a validação do processo de fabricação, ou cronograma de sua execução, e o procedimento operacional padrão de limpeza dos equipamentos. Nestes casos, a empresa deverá apresentar:

b) cópias de dossiês de ensaios de dissolução comparativos entre os três medicamentos: teste, referência internacional empregada no estudo de bioequivalência e referência nacional, de acordo com as diretrizes do GUIA PARA ENSAIOS DE DISSOLUÇÃO PARA FORMAS FARMACÊUTICAS SÓLIDAS ORAIS DE LIBERAÇÃO IMEDIATA (FFSOLI) (ANEXO VIII deste regulamento);

c) relatório técnico dos estudos de correlação in-vitro/in-vivo (ANEXO IX deste regulamento), ou justificativa técnica de sua não realização;

d) cópia de documentos que comprovem a origem do medicamento de referência utilizado no estudo de bioequivalência (referência internacional), através de informações sobre o fabricante (mesma empresa, licenciamento, etc);

e) cópias de dossiês completos de produção e controle de qualidade, referentes a três lotes fabricados nos últimos três anos;

f)validação dos métodos analíticos empregados. No caso de metodologia farmacopéica, apresentar dados de precisão, exatidão e linearidade;

g)dados de estabilidade de três lotes, contemplando o prazo de validade estabelecido;

h)protocolo de estudo de equivalência farmacêutica (ANEXO II deste regulamento);

i)relatório técnico do estudo de bioequivalência (ANEXO III deste regulamento), em duas cópias. Nos casos em que não se aplica a realização de tais estudos, apresentar justificativa técnica que fundamente tal isenção;


Obs.: 1 na impossibilidade de atendimento a qualquer dos itens anteriores, a empresa deverá cumprir com a(s) respectiva(s) exigência(s) do item 3.1.1.1.

Obs.: 2 após a publicação do registro, a critério da ANVISA, poderá ser solicitado um novo estudo de bioequivalência tendo como referência o medicamento indicado pela Agência a ser realizado, preferencialmente, no Brasil.

Obs.: 3 para medicamentos fabricados fora do País, que não se enquadrem no item 3.1.2.2, todas as exigências descritas no item 3.1.1.1 deverão ser cumpridas, sendo dispensada autorização de fabricação descrita no item 3.1.1.1.2.
3.2. Etapa 2 submissão (Solicitação de Registro de Medicamento Genérico)

Para esta etapa, o procedimento para solicitação de registro de medicamentos genérico é único, ou seja, é o mesmo para medicamento nacional ou importado.



3.2.1. aspectos legais

a)comprovante de depósito bancário original e cópia autenticada;

b)cópia de Licença de Funcionamento da empresa e/ou Alvará Sanitário atualizado;

c)cópia da Autorização de Funcionamento da empresa publicada no Diário Oficial da União (DOU);

d)certificado de Responsabilidade Técnica, emitido pelo Conselho Regional de Farmácia;

e)certificado de Boas Práticas de Fabricação e Controle (BPFC) emitido pela ANVISA para a linha de produção na qual o medicamento, objeto de registro, será fabricado.


Obs.: para medicamentos importados é necessária a apresentação do certificado de registro de medicamento genérico no país de origem.
3.2.2. aspectos técnicos

3.2.2.1. formulários de petição FP1 e FP2

3.2.2.2. relatório técnico

relatório técnico deverá apresentar:



3.2.2.2.1. dados gerais

a)caracterização física e físico-química de todos os componentes da fórmula contemplando ponto de fusão, solubilidade, pKa, impurezas, polimorfismo, forma física (amorfa/cristalina), solvatação (solvato/hidrato/anidro) e quiralidade, entre outros;

b)forma farmacêutica;

c)fórmula indicando os componentes por dose, e quando possível, por grama, mililitro, unidade padrão internacional, relação sal/base e excessos utilizados;

d)função que as substâncias desempenham na fórmula;

e)via de administração (para formas farmacêuticas líquidas descrever o dosador incluído na embalagem, quando houver);

f)instruções de uso, quando for o caso;

g)indicações, finalidade ou uso a que se destina;

h)contra-indicações;

i)efeitos colaterais e reações adversas;

j)restrições ou cuidados que devem ser considerados;

k)precauções e advertências;

l)interação medicamentosa e alimentar;

m)alteração nos exames clínicos laboratoriais;

n)superdosagem: sinais, sintomas e condutas;

o)prazo de validade;

p)cuidados de conservação.

3.2.2.2.2. dados de farmacodinâmica

a)mecanismo(s) de ação;

b)posologia (doses máximas e mínimas);

c)justificativa das doses indicadas;

d)índice terapêutico, quando couber.

3.2.2.2.2. dados de farmacocinética

a)absorção;

b)distribuição;

c)biotransformação;

d)excreção.

3.2.2.3 relatório de produção e controle de qualidade

3.2.2.3.1. produção

Apresentar relatório contendo:

a)a descrição completa da fórmula mestre designando os componentes conforme a DCB, DCI ou a denominação descrita no Chemical Abstract Substance (CAS), respeitando-se esta ordem de prioridade;

b)descrição da quantidade de cada substância, expressa no sistema métrico decimal ou unidade padrão, indicando sua função na fórmula e a respectiva referência de especificação de qualidade descrita na Farmacopéia Brasileira ou, na ausência desta, em outros códigos oficiais autorizados pela legislação vigente;

c)a validação dos métodos analíticos empregados;

d)a validação do processo produtivo, ou cronograma de sua execução, e o procedimento operacional padrão de limpeza dos equipamentos;


Obs.: a reprodutibilidade de resultados entre o lote utilizado no estudo de bioequivalência e os lotes produzidos subsequentemente, deve ser verificada empregando-se métodos descritos na Farmacopéia Brasileira ou outros compêndios reconhecidos pela legislação vigente. Caso contrário, pode-se utilizar os métodos e especificações propostos no dossiê de registro do medicamento, realizando-se, quando couber, estudo de correlação in vitro-in vivo que considere as características de solubilidade e permeabilidade do fármaco (ANEXO IX deste regulamento).

3.2.2.3.2. controle de qualidade

3.2.2.3.2.1. matéria-prima

3.2.2.3.2.1.1. excipientes

Citar a referência bibliográfica.


Obs.: no caso de medicamento não descrito em compêndios oficiais, apresentar especificações e métodos de análise adotados.

3.2.2.3.2.1.2. Fármacos

Para medicamento descrito em compêndios oficiais, apresentar:

a)a(s) empresa(s) fabricante(s) e a rota de síntese;

b)descrição das especificações;

c)os métodos analíticos utilizados e a identificação;

d)a quantificação e limites de seus principais contaminantes, de acordo com a rota de síntese do fármaco;

e)a relação dos solventes utilizados no processo;

f)para os fármacos que apresentem quiralidade, cuja proporção de estereoisômeros possa comprometer a eficácia e a segurança do medicamento: dados sobre os teores dos estereoisômeros, sempre que a metodologia analítica estiver disponível;

g)para os fármacos que apresentem polimorfismo: informações sobre os prováveis polimorfos e, sempre que possível, a metodologia analítica para sua determinação.


Obs.: 1 no caso de fármaco não descrito em compêndios oficiais apresentar, adicionalmente, o método analítico devidamente validado.
Obs.: 2 será aceita a indicação de, no máximo, três empresas fabricantes de fármaco, desde que todos os parâmetros citados anteriormente, sejam informados no processo de registro. O fármaco proveniente de qualquer um dos fabricantes citados, deverá cumprir integralmente as especificações adotadas no desenvolvimento e teste do medicamento.

3.2.2.3.2.2. Medicamento

3.2.2.3.2.2.1. especificações e métodos analíticos (enviar, adicionalmente, cópia em disquete em MS-Word)

Para medicamentos farmacopéicos descrever as especificações e os métodos analíticos utilizados, destacando-se, quando for o caso, o(s) ensaio(s) in-vitro que assegure(m) a reprodutibilidade da biodisponibilidade lote a lote, desde que comprovada a correlação in-vitro/in-vivo, quando couber (ANEXO IX deste regulamento); as especificações de qualidade devem contemplar aspectos relevantes à sua eficácia e segurança.


Obs.: Para medicamentos não farmacopéicos apresentar, adicionalmente, a validação do método analítico utilizado.

3.2.2.3.2.2.2. equivalência farmacêutica

Em todos os casos, a empresa deverá comprovar a equivalência farmacêutica em relação ao medicamento de referência, utilizando, quando couber, monografia atualizada da Farmacopéia Brasileira ou, na ausência desta, de outros códigos autorizados pela legislação vigente. Os resultados devem ser apresentados conforme modelo de relatório de equivalência farmacêutica (ANEXO II deste regulamento).

3.2.2.3.2.2.3. estabilidade

a) apresentar resultados e avaliação do estudo de estabilidade acelerada dos três lotes produzidos. Os medicamentos classificados nos itens 3.1.1.2 e 3.1.2, da fase de pré-submissão, deverão apresentar dados de estabilidade, contemplando o prazo de validade estabelecido;
Obs.: Nos casos de medicamentos registrados recentemente em que o teste de estabilidade a longo prazo não tenha sido concluído, excepcionalmente, e a critério da ANVISA, poderá ser aceito o teste acelerado.
b)os medicamentos genéricos importados a granel deverão apresentar os resultados e a avaliação do teste de estabilidade, no acondicionamento final de comercialização;

c)a avaliação dos resultados do estudo de estabilidade deve destacar a projeção do prazo de validade e condições de armazenamento e distribuição recomendadas;

3.2.2.3.2.3. material de acondicionamento e embalagem

Descrever as especificações e os métodos analíticos utilizados.



3.2.2.4. relatório de testes biofarmacotécnicos

Apresentar relatório técnico contendo os resultados e avaliação do estudo de bioequivalência, conforme ANEXO III deste regulamento. O estudo de bioequivalência deve ser realizado utilizando-se o mesmo lote empregado no estudo de equivalência farmacêutica. No caso de medicamentos genéricos novos (produção de três lotes), deve-se utilizar um lote para o qual tenha sido comprovada a estabilidade para a realização dos testes de equivalência farmacêutica e bioequivalência. O relatório técnico deverá ser enviado em duas cópias.



3.2.2.5. dizeres de embalagem secundária, primária e bula

Os dizeres de embalagem secundária, primária e bula devem ser equivalentes aos do medicamento de referência, estando de acordo com a legislação vigente. Enviar cópia em disquete em MS-Word e duas vias impressas.



3.3. Etapa 3: pós-registro

3.3.1. informações que a empresa deverá enviar após a publicação do registro

a)indicar a distribuição dos primeiros lotes de fabricação (no mínimo 3) para a ANVISA que, a seu critério, fará apreensão para análise de controle;

b)resultados e avaliação final do estudo de estabilidade de longa duração dos três lotes produzidos de acordo com o protocolo aprovado;

c)declaração do prazo de validade e condições de armazenamento e distribuição definitivos;

d)relatório de incidência de reações adversas e ineficácia terapêutica;




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