Departamento de epidemiologia



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FACULDADE DE SAÚDE PÚBLICA

DEPARTAMENTO DE EPIDEMIOLOGIA

UNIVERSIDADE DE SÃO PAULO


Série Vigilância em Saúde Pública

EXERCÍCIO Nº 19













Síndrome do choque tóxico











Exercício e Manual do Instrutor









Tradução:

Eliseu Alves Waldman

Lígia S. Abreu Caligaris




Apoio:

Organização Pan-Americana de Saúde

Universidade de São Paulo

(Pró-Reitoria de Graduação e Pós-Graduação)





Fonte:

Centers for Disease Control and Prevention

07/99

SURTO DE SÍNDROME DO CHOQUE TÓXICO *
______________________________________________________________________

OBJETIVOS:

Após completar esse exercício, o estudante será capaz de:



  • descrever os conceitos, aplicações e limitações do pareamento em estudos tipo caso-controle;

  • analisar dados em estudos tipo caso-controle;

  • discutir questões envolvidas na seleção adequada de controles em estudos tipo

caso-controle.

______________________________________________________________________


PARTE I
Em 1979, três casos de uma doença incomum foram notificados ao Departamento de Saúde do Estado de Wisconsin. Os três casos ocorreram em mulheres e foram caracterizados por febre, hipotensão, erupção cutânea difusa e descamação, além do acometimento de vários órgãos. Este quadro clínico lembra a doença descrita por Todd e colaboradores um ano antes e que recebeu a denominação de Síndrome do Choque Tóxico (SCT). Os casos apresentados por Todd compreendiam quatro meninas e três meninos, com idades entre 8 e 17 anos, cinco dos quais tiveram um foco de infecção por Staphylococcus aureus.

Como resultado destas notificações, os Estados de Wisconsin e Minnesota (EUA) estabeleceram um sistema de vigilância para SCT. Em janeiro de 1980, os dois Estados tinham identificado um total de doze casos, todos em mulheres. Onze das doze mulheres haviam menstruado no início da doença e a maioria havia usado absorventes internos (tampões vaginais) durante o período menstrual. Logo em seguida, o Centers for Disease Control and Prevention (CDC), de Atlanta, EUA, foi notificado. Em fevereiro, o Estado de Utah (EUA) criou um sistema ativo de vigilância.

Durante a primavera de 1980, poucas notificações de SCT chegaram ao CDC, a maioria de Wisconsin, Minnesota e Utah. Em artigo publicado pelo MMWR (Boletim Epidemiológico do CDC) em 23 de maio de 1980, foram descritos os primeiros 55 casos de SCT. Das 40 pacientes em relação às quais se obteve história a respeito da menstruação, em 38 delas (95.0%) o início da doença se deu nos cinco dias que sucederam o início da menstruação. A letalidade entre esses 55 casos foi de 13.0% (7/55), entretanto, no Estado de Wisconsin, onde a vigilância foi muito ágil, a letalidade foi de 3.2%. Este estudo publicado pelo MMWR foi seguido de grande publicidade e o CDC começou a receber outras notificações da SCT de outras partes do país.
Questão 1 - Quais viéses poderiam ser induzidos por essas notificações obtidas pela vigilância ?
Em meados de junho, o CDC conduziu o primeiro estudo caso-controle de SCT (CDC-1) publicado no MMWR de 27 de junho. Este estudo que abrangeu 52 casos do sexo feminino e 52 controles - formado por amigas de mesma idade e sexo - encontrou uma associação estatisticamente significante entre usar tampão vaginal e SCT. O relatório citou dois estudos preliminares independentes, um realizado em Wisconsin (31 casos) e outro em Utah (12 casos). O estudo de Wisconsin achou uma associação estatisticamente significante entre tampão e SCT, mas o estudo em Utah não conseguiu demonstrar associação estatisticamente significante. O artigo citava os valores de p, mas não citava o “Odds Ratio” ou outras medidas de associação. Nem o estudo do CDC-1, nem o de Wisconsin acharam uma associação estatisticamente significante entre a SCT e alguma marca específica de tampão.

Os dados dos três estudos, limitados a mulheres no período menstrual, estão resumidos abaixo:



Tabela 1





caso

Controle




CDC-1

Usuárias de tampões

50

43

p relatado = 0,02




Não usuárias

0

7






Tabela 2





caso

Controle




WISCONSIN

Usuárias de tampões

30

71

p relatado = 0,014




Não usuárias

1

22






Tabela 3





caso

Controle




UTAH

Usuárias de tampões

12

32

p não relatado




Não usuárias

0

8

“no entanto” p = 0,16


Questão 2 - Com estes dados você concluiria que a SCT está associada ao uso de tampões vaginais ? Você considera o estudo realizado em Utah consistente ou não com os resultados apresentados pelos outros dois ?
Subseqüentemente, um relatório mais completo do CDC-1, contendo uma análise do uso contínuo de tampões durante o período menstrual índice, apresentou os resultados que estão demonstrados na Tabela 4.
Tabela 4 - Uso continuado de tampões durante o período menstrual, estudo n.º 1 do CDC sobre SCT, 1980.





CONTROLES










expostos

não expostos

OR= f/g

CASOS

Expostos

e=33

f=16

X2=(f-g)2/ (f+g)




Não expostos

g=1

h=2





Questão 3a - Comente as diferenças entre esta tabela 2x2 (tabela 4) e as tabelas anteriores.

Questão 3b - Quantos casos usaram tampão continuamente?

Questão 3c - Quantos casos não usaram tampão continuamente?

Questão 3d - Quantos controles usaram tampão continuamente?

Questão 3e - Quantos controles não usaram tampão continuamente?

Questão 3f - Calcule o “Odds Ratio” e o qui-quadrado.

Questão 3g - Usando a seguinte fórmula, calcule o intervalo de confiança de 95,0%:

a) limite inferior 95,0%= OR [1-(Z/X)]; b) limite superior 95,0% = OR [1+(Z/X]

onde X = Ö X2 X2 = Qui quadrado

e Z para um limite de confiança de 95,0% = 1,96



Questão 3h - Descreva os resultados.

Questão 3i - Você tem informações suficientes para decidir se a associação é real?

Questão 3j - Qual a tabela 2x2 mais apropriada?
Após a divulgação do artigo publicado em 27 de junho no MMWR, a imprensa nacional passa, quase que diariamente e durante todo o verão, a incluir nas edições matérias sobre SCT, chegando a especular, embora os estudos não fossem ainda consistentes neste aspecto, que tampões vaginais, com elevada capacidade de absorção, recentemente introduzidos no mercado, como os da marca “Rely”, poderiam ser os responsáveis pelos casos de SCT.

Até 5 de setembro de 1980, o CDC havia recebido a notificação de 272 casos da doença. Nesta época, o CDC havia iniciado o segundo estudo caso-controle (CDC-2), para testar a hipótese de que uma ou mais marcas de tampões poderiam estar mais fortemente associadas a SCT do que outras. Neste estudo o grupo de casos consistiu de 50 mulheres que haviam sobrevivido à doença, no período de julho-agosto/80.


Questão 4 - Quais são, potencialmente, os viéses introduzidos pelo artigo do MMWR e pela ampla publicidade oferecida pela imprensa?
Para as repostas que se seguem, assuma que estejamos ainda em setembro de 1980, e que foi pedido a você que teste a hipótese de que mulheres em idade fértil (12-49 anos), que usaram determinada marca de tampão durante o período menstrual, têm maior risco de desenvolver a SCT do que mulheres que usaram outra marca.
Questão 5 - Assumindo que você conduzirá um estudo tipo caso-controle abrangendo as 50 mulheres que sobreviveram a SCT, no período de julho-agosto/80 como grupo caso, quem você incluiria como grupo controle? Quais seriam as possíveis fontes destes controles?
Dado que a variável idade é freqüentemente uma variável de confusão, as informações de “marketing” apresentados a seguir (“fictícios”), poderão ajudá-lo a determinar se a variável idade é de fato uma variável de confusão da relação entre a SCT e o uso de tampão X (os investigadores não dispunham de pesquisa de “marketing” sobre a marca “Rely”, em 1980).

A Tabela 5 indica a distribuição de mulheres que usaram apenas uma marca de tampão na época do estudo.


Tabela 5 - Distribuição de usuárias da marca hipotética de tampão “X-Loyal” e os casos de SCT em mulheres de 12-49 anos, Estados Unidos, 1980.


MARCA

No de usuárias

% de usuárias

no de casos SCT

Risco de SCT por 100.000 usuárias

Marca X

4.900.000

14,0

452

9,2

Todas outras

30.100.000

86,0

386

1,3




35.000.000

100,0

838




Repare que a marca X tem 14,0% do mercado de tampões. O produto, entretanto, é muito mais popular entre mulheres jovens, como mostra a Tabela 6.
Tabela 6 - Distribuição de usuárias da marca hipotética de tampão X-Loyal e os casos de SCT, por grupos etários, entre mulheres de 12-49 anos, Estados Unidos, 1980.


Idade:

12-29 anos







Risco de SCT por

100.000 usuárias



Marca

No de usuárias

% de usuárias

no de casos SCT

Marca X

4.750.000

24,0

447

9,4

Todas outras

15.250.000

76,0

287

1,9




20.000.000

100,0

734

-















Idade:

30-49 anos







Risco de SCT por

MARCA

no de usuárias

% de usuárias

no de casos SCT

100.000 usuárias

marca X

150.000

1,0

5

3,3

todas outras

14.850.000

99,0

99

0,67




15.000.000

100,0

104

-


Questão 6 - Calcule o risco relativo dos dados das Tabelas 5 e 6. Existe fator de confusão ? Como você pode detectá-lo ? O que você pode fazer ?

Questão 7 - Quais as vantagens e desvantagens do pareamento ?

Questão 8 - No seu estudo você faria o pareamento? Justifique. Quais características você parearia ? Que tipo de pareamento você aplicaria ?
Para o estudo CDC-2, os casos eleitos foram de mulheres acometidas de SCT, que sobreviveram à doença, no período julho-agosto/80, e que se enquadravam na definição de caso de SCT do CDC. Ao todo, 50 casos enquadraram-se nestes critérios.

Para o grupo controle foi solicitado às mulheres casos, nomes de 3 amigas ou conhecidas, com a mesma idade (diferença máxima de 3 anos) que morassem na mesma área geográfica. Os investigadores, ao invés de 1, selecionaram 3 controles para cada caso, de forma a aumentar a possibilidade de detectar a associação entre SCT e o uso de determinada marca de tampão, assumindo a existência dessa associação.


Questão 9 - Você concorda com a decisão do CDC-2 em usar amigas ou conhecidas como controle?

Numa análise parcial dos dados, o CDC focalizou o uso da marca “Rely”. Neste momento foram excluídos os casos e os controles que não tivessem usado tampão ou que tivessem usado mais de uma marca de tampão durante o período menstrual. Como resultado desta exclusão, nesta análise preliminar, alguns casos foram pareados com 3 controles e outros somente com 2 controles. Os resultados estão nas Tabelas 7a e 7b.


Tabela 7a - Uso exclusivo da marca de tampão “Rely” por casos de SCT e controles, limitados a quádruplos ( 1 caso x 3 controles) que usavam tampões, estudo CDC-2, 1980.








no controles usuárias de “Rely”







3 de 3

2 de 3

1 de 3

0 de 3




casos

sim

1

1

5

4

11

Usando “Rely”

não

0

1

1

1

3







1

2

6

5

14 quádruplos





















OR= –––– (––––,––––), X2 = 9,59 ; X= 3,09 e p bicaudal = 0,002


Tabela 7b - Uso exclusivo da marca de tampão “Rely” por casos de SCT e controles, limitados a triplos (1 caso x 2 controles ) que usavam tampões, estudo CDC-2, 1980.








no controles usuárias de “Rely”







2 de 2

1 de 2

0 de 2




casos

sim

3

3

7

13

Usando “Rely”

não

0

3

4

7







3

6

11

20 triplos


















OR= ––––(––––,––––), X2 =7,54 ; X= 2,75 e p bicaudal = 0,006


Fórmula para cálculo de “Odds Ratio” com controle "c” por caso é:




Exemplo: Calcule o “Odds Ratio” com 99,0% de limite de confiança para os quádruplos.
de controles não expostos pareados com os casos expostos

= (0)(1) + (1)(1) + (2)(5) + (3)(4) = 23


nº de controles expostos pareados com os casos não expostos

= (3)(0) + (2)(1) + (1)(1) + (0)(1) = 3

\“Odds Ratio” = (23 / 3 ) = 7,67
limite inferior 99,0% = 7,67 [ 1 - (2,58/ 3,09)] = 1,4
limite superior 99,0% = 7,67 [ 1 + (2,58/ 3,09)] = 42,1
Questão 10 - Calcule o “Odds Ratio” com 99% de limite de confiança para os triplos. O valor de Z para intervalo de 99,0% de confiança é 2,58.
Questão 11 - Por que os investigadores usaram um intervalo de confiança de 99%?
No manuscrito, a informação sobre pares, triplos e quádruplos é de que foram associados para se obter um “Odds Ratio” resumido de 7,7, com limite de confiança de 99,0%, variando de 2,1 a 27,8, com o X= 4,08 e um p= 0,0001. Existem métodos estatísticos para análise de estudos tipo caso-controle com razões de variáveis pareadas, mas é necessário um computador ou uma calculadora programável.

Nós verificamos que os investigadores do CDC queriam testar a hipótese de que uma ou mais marcas de tampão poderiam estar mais fortemente associadas a SCT do que outras. Para testar esta hipótese, os dados analisados estão apresentados abaixo:




Tabela 8 - Marca específica de tampão usado entre casos de SCT e controles que utilizaram exclusivamente um único tipo de produto, CDC-2, 1980.(1)





Caso

não caso




“Rely”

71

26

OR bruto = 7,0

todas as outras

29

74

OR pareado =7,7







Caso

não caso




“Playtex”

19

27

OR bruto = 0,7

todas as outras

81

74

OR pareada =0,7







caso

não caso




“Tampax”

5

26

OR bruto = 0,2

Todas as outras

95

74

OR pareado = 0,1







caso

não caso




“Kotex”

2,5

11

OR bruto = 0,2

Todas as outras

97,5

89

OR pareado = 0,2







Caso

não caso




“OB”

2,5

11

OR bruto = 0,2

todas as outras

97,5

89

OR pareado = 0,3

(1) valores das caselas são porcentagens e não número de usuárias
Questão 12 - Os outros fabricantes, que não o do “Rely”, podem dizer que suas marcas são protetoras contra a SCT?
Conclusão
Os resultados do estudo CDC-2 foram publicados pelo MMWR de 19 de setembro de 1980. O estudo mostrou uma forte associação, estatisticamente significante, entre o uso da marca de tampão “Rely” e a SCT. Em 22 de setembro, após discussão entre o CDC, a “Food and Drug Administration” (FDA) e a Procter & Gamble (fabricantes do “Rely”), esta companhia retirou voluntariamente os tampões “Rely” do mercado.

Ao mesmo tempo, o CDC deixou de aceitar notificações de SCT feitas diretamente a este organismo federal e, ao invés disto, solicitou que as notificações dos casos fossem enviadas aos respectivos departamentos estaduais de saúde. Como conseqüência, o número de mulheres que usavam tampões diminuiu de 70% para 50%. Subsequentemente, o número de casos notificados de SCT declinou. O CDC atribuiu a queda à retirada do “Rely” do mercado e à redução no uso de tampões, no entanto, alguns críticos consideraram que a queda deveu-se a mudança do sistema de notificação.

Em 1982, a FDA determinou que os rótulos dos tampões recomendassem às mulheres para que usassem tampões com menor poder de absorção e compatíveis com suas necessidades. Em janeiro de 1983 a SCT tornou-se doença de notificação compulsória em todo os EUA. Em março de 1990, dez anos após a primeira epidemia de SCT, a FDA instituiu um rótulo padrão para tampões.
BIBLIOGRAFIA
- Estudo CDC -1
Shands KN, Schmid GP, Dan BB et al. Toxic-shock syndrome in mestruating women: association with tampon use and StaphyIococcus aureus and clinical features in 52 cases. N Engl J Med 1980; 303:1463-42.
- Estudo CDC-2
Schlech WF, Shand KN, Reingold AL, Dan BB, et al. Risk factors for development of toxic shock syndrome: association with a tampon brand. JAMA 1982; 248: 835-9.
- Estudo de Wisconsin
Davis JP, Chesney RI, Wand PJ, LaVenture M et al. Toxic-shock syndrome: epidemiologic features recurrence, risk factors, and prevention. N Engl J Med 1980; 303:1429-35.
- Análise crítica dos estudos do CDC
Harvey M, Horwitz RI, Feinstein AR. Toxic shock and tampons: evaluation of the epidemiologoic evidence. JAMA 1982; 248: 840-6.
- Avaliação do impacto das medidas de controle 10 anos após
[CDC].Centers for Disease Control and Prevention. Reduced incidence of menstrual toxic-shock syndrome- United States, January 1, 1979- March 31, 1990. Morb Mortal Wkly Rep 1990; 39: 421-3.
- Revisão do assunto 10 anos após
Schuchat A, Broome C. Toxic shock syndrome and tampons. Epidemiol Rev 1991; 13: 99-112.

07/99

SURTO DE SÍNDROME DO CHOQUE TÓXICO *

Manual do Instrutor


______________________________________________________________________

OBJETIVOS
Após completar esse exercício, o estudante será capaz de:

  • descrever os conceitos, aplicações e limitações do pareamento em estudos tipo caso-controle;

  • analisar dados em estudos caso-controle;

  • discutir questões envolvidas na seleção adequada de controles em estudos tipo caso-controle.

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QUESTÕES E RESPOSTAS




PARTE I



Questão 1 - Quais viéses poderiam ser introduzidos por essas notificações obtidas pela vigilância ?

Resposta 1 -

Viéses de seleção, particularmente viéses de detecção/diagnóstico, ainda mais quando é maior a freqüência de diagnóstico em pessoas expostas do que nas não expostas. Por exemplo, um médico pode imaginar que o diagnóstico de SCT é mais comum em mulheres menstruadas do que nas não menstruadas. Casos severos e fatais também são mais freqüentemente diagnosticados do que os mais leves.


Questão 2 - Com estes dados você concluiria que a SCT está associada ao uso de tampões vaginais? Você considera o estudo realizado em Utah consistente ou não com o dos outros dois estudos?
Resposta 2 -

A associação entre SCT e o uso de tampões vaginais é fortemente consistente e positiva, apesar dos zeros nas caselas de duas tabelas impedirem o cálculo do “Odds Ratio”. Se 0,5 for somado como fator "camuflador" para cada casela de cada tabela, teremos:

CDC-1 OR “camuflado” = 17,4

Wisconsin OR “camuflado” = 6,4 ("não camuflado"OR=9,3)

Utah OR “camuflado” = 6,5
Nota: apesar de não ser defendido o uso rotineiro da técnica de “camuflagem”, isso às vezes pode auxiliar o epidemiologista a fazer uma estimativa “rápida” da magnitude da associação. A “camuflagem” é sensível ao tamanho da amostra e ao valor do fator de “camuflagem” (adição de 0,1 ou 0,5 dará resultados completamente diferentes). A associação do estudo de Utah é consistente com os outros; o estudo tem, simplesmente, menor poder porque abrange um número menor de indivíduos.
Métodos de estudo:

CDC-1: 52 casos de SCT com controles pareados por idade entre pessoas conhecidas entre si;

Wisconsin: 31 casos, 93 controles de clínicas ginecológicas pareados pela condição de estarem menstruadas;

Utah: 12 casos de SCT, 40 controles pareados pela vizinhança.


Questão 3a - Comente as diferenças entre esta Tabela 2x2 (tabela 4) e as tabelas anteriores.

Resposta 3a-

A Tabela 4 é uma tabela de pareamento par (1 caso x 1 controle) e as outras não são pareadas. Se o estudo for conduzido com uma análise pareada (1 x 1 ), os pares deverão ser mantidos na análise, porque ao desmanchá-los os resultados tenderão a apresentar viéses que levarão ao nulo, ainda que, ocasionalmente, eles influenciem o resultado, afastando-o do nulo.


Questão 3b - Quantos casos usaram tampão continuamente?

Resposta 3b- 49
Questão 3c - Quantos casos não usaram tampão continuamente?

Resposta 3c- 3
Questão 3d - Quantos controles usaram tampão continuamente?

Resposta 3d- 34
Questão 3e - Quantos controles não usaram tampão continuamente?

Resposta 3e-18
Nota : Estes dados poderiam ser colocados em uma tabela 2 x 2 não pareada para propósito didático, como mostrado abaixo, mas não poderiam ser colocadas em tabelas 2 x 2 não pareadas com objetivo de análise. Para propósitos didáticos, você pode mostrar:

1. o total de linhas e colunas na tabela pareada igual ao interior das caselas na tabela não pareada

2. o total da tabela pareada é a metade do total da tabela não pareada.

O propósito de mostrar a relação entre os dois tipos de tabela é reforçar a noção de que tabelas pareadas contêm pares considerados como tal, enquanto as tabelas não pareadas contêm indivíduos.







Casos

Controles




usuárias de tampão

49

34

83

não usuárias

3

18

21

Total

52

52

104


Questão 3f - Calcule o “Odds Ratio” e o qui-quadrado.
Resposta 3f- O “Odds Ratio” apropriado para tabela pareada é a razão dos pares discordantes. O qui-quadrado X2 apropriado é o teste McNemar (não corrigido ou corrigido)
OR pareado = f/g = 16/1 = 16


Em contraste, o OR "quebrado" = ( 49)(18)/(34)(3) = 8,65 , com

X2 não corrigido = 13,4 e X2 de Yates corrigido = 11,7
Questão 3g - Calcule o limite de confiança de 95,0% usando a seguinte fórmula:

limite inferior 95,0%= OR [1-(Z/X)]

limite superior 95,0%= OR [1+(Z/X)]

onde X =  X2 e Z= para um limite de confiança de 95,0%= 1.96



Resposta 3g-

Nota: Teste baseado em limite de confiança não é ideal nesta situação porque o OR é grande, nós estamos calculando, somente uma estimativa rápida e conveniente da precisão do nosso OR. Usando o X2 nós obtemos:
Usando o X2 não corrigido: limite 95,0% = 16 [ 1 -+ ( 1,96/3,64)]= (3,59 - 71,26)
Em contraste, o mais apurado limite de confiança de 95,0% que se obtém com o Epi-Info* são 2,1 e 120,6. Isto ilustra alguns pontos relativos aos intervalos considerados no teste.

1. Tendem a ser menores do que deveriam ser

2. O limite além de 1,0 (neste caso o limite superior) será menos acurado do que o limite mais próximo de 1,0.
Questão 3h - Descreva os resultados.

Resposta 3h-

a) Este estudo demonstra uma associação positiva forte ( OR=16 ) entre SCT e uso contínuo de tampão durante o período menstrual.

b) A associação é estatisticamente significante, apesar do tamanho modesto do estudo.

c) Ainda que o intervalo de confiança exclua 1,0, ele é bastante amplo. Assim, apesar da magnitude da associação ser 16, os dados são consistentes com uma grande quantidade de outros valores fortemente positivos.


Questão 3i-Você tem informações suficientes para decidir se a associação é verdadeira ?
Resposta 3i-

Você deveria rever alguns aspectos epidemiológicos (que poderiam falar a favor de uma associação):



  • Acaso: Improvável neste evento, dado o pequeno valor de p

  • Viéses de seleção: deveríamos ter mais informações sobre os indivíduos

  • Viéses de informação: deveríamos ter mais informações de como os dados foram coletados.

  • Fator de confusão: deveríamos ter mais informações sobre outros fatores como possíveis confundidores

  • Associação verdadeira: difícil de saber sem sermos capazes de avaliar os viéses.

Neste ponto pouco se sabe sobre os estudos e os possíveis viéses. Você poderia perguntar: "Dada essa incerteza, que informações você deveriam ser tornadas públicas e como elas afetariam sua capacidade em responder futuras questões introduzindo viéses potenciais?"


Questão 3j - Qual a tabela 2x2 mais apropriada ?
Resposta 3j -

Como os controles foram pareados especificamente com os casos, os pares são únicos e não devem ser separados para análise. Assim, o formato pareado é o mais apropriado.


Questão 4 - Quais são os viéses potencialmente introduzidos pelo artigo do MMWR e pela ampla publicidade oferecida pela imprensa?

Resposta 4-


A) Viéses de seleção:

1. as usuárias de tampão ao apresentarem sintomas poderiam procurar com maior freqüência cuidados médicos;

2. médicos poderiam diagnosticar mais freqüentemente SCT entre usuárias de tampão;

3.médicos poderiam notificar mais freqüentemente SCT entre usuárias de tampão.


B) Viéses de informações:
1. mulheres com SCT poderiam recordar mais freqüentemente o uso do “Rely” do que as mulheres que não ficaram doentes;

2. devido a eventuais processos jurídiciais, as mulheres poderiam mentir sobre o uso de “Rely”.


Questão 5 - Assumindo que você tenha que conduzir o estudo caso-controle usando as 50 mulheres que sobreviveram a SCT, no período de julho-agosto/80 como grupo caso, quem você incluiria como grupo controle? Quais seriam as possíveis fontes destes controles?

Resposta 5-

  • Os controles deveriam ser representativos da população de onde os casos surgiram.

  • Uma pessoa só pode ser incluída como controle se ela tivesse sido incluída como caso se ela tivesse a doença.

A seleção do grupo controle depende em parte da hipótese que você está tentando testar. Se alguém quer determinar se um determinado tampão está mais fortemente associado com SCT, deverá selecionar um grupo composto de mulheres de 12 a 49 anos, que usaram tampão durante o período de referência (junho, julho ou agosto) e que não desenvolveram SCT. Entretanto, usando este esquema de estudo, os investigadores não seriam capazes de confirmar associação básica entre tampão e a SCT e, além disto, só teriam 1 grupo não exposto com o qual comparariam cada marca de tampão. Uma melhor alternativa seria usar um grupo controle composto de mulheres de 12 a 49 anos que menstruaram e não desenvolveram SCT; nesta situação o risco de SCT associado com a exposição a cada marca de tampão poderia ser comparado com o risco entre as não usuárias.
Nota: Para facilitar a análise dos efeitos marca-específicos, pode-se desejar restringir as análises aos usuários de uma única marca de tampão em um período de referência. Entretanto, neste ponto, não temos informação sobre esses casos. (Talvez, misturando marcas aumente o risco de SCT). Assim, neste ponto, não deveríamos restringir o registro de controles a usuários de uma única marca, ainda que, provavelmente, estejamos excluindo usuárias de várias marcas de certas análises.
A fonte de controles potenciais poderia ser outra, além de mulheres internadas no mesmo hospital que os casos, como por exemplo, mulheres da mesma vizinhança ou do mesmo trabalho, amigas, ou mulheres escolhidas na comunidade entre contatos de casos de SCT, por meio de busca telefônica ao acaso (randomizada).
Questão 6 - Calcule o risco relativo dos dados das Tabelas 5 e 6. Existe fator de confusão ? Como você pode detectá-lo ? O que você pode fazer ?

Resposta 6-






Sim, há fator de confusão. Como pode ser facilmente verificado, qualquer média ponderada  (RR ajustado) dos RR de dois estratos específicos de 5,0 e 5,0 será 5,0, não importa qual seja o peso. Assim, o RR bruto é diferente do RR ajustado e realmente fica fora da variação do estrato específico do RR. Note que a idade preenche o critério de um potencial fator de confusão, ou seja, a idade está relacionada com exposição (marca usada) e refere-se ao efeito (SCT) no grupo não exposto.

Você pode trabalhar com o fator de confusão no desenho de sua análise. Fator de confusão pode ser levado em conta na elaboração do desenho da pesquisa, restringindo o estudo a um grupo (p.ex. mulheres jovens) ou pareando os fatores de confusão ou randomizando (numa triagem clínica). Os fatores de confusão podem ser controlados durante uma análise pela estratificação ou por técnicas de análise multivariada.
Questão 7 - Quais as vantagens e desvantagens do pareamento ?
Resposta 7-

VANTAGENS:

1. Pode controlar o fator de confusão por numerosos fatores sociais que são difíceis de quantificar e conseqüentemente difíceis de serem supervisionados.

2. Podem ser convenientes (poupam tempo e dinheiro).

3. Se pareados com fatores de confusão fortes, o pareamento melhora a precisão (p.ex. produz um intervalo de confiança menor).
DESVANTAGENS:

1. Não se pode avaliar o efeito das variáveis pareadas.

2. Se o critério de pareamento for numeroso ou muito rígido, pode ser difícil achar controles apropriados; pode ser necessário desprezar casos em que, se pareados adequadamente, não haverá controles com os quais sejam pareados.

3. Diminui a eficiência (precisão) se houver excesso de pareamento ou se parear com não-confundidores.

4. Pode complicar a análise se forem usados controles múltiplos por caso ou se for preciso uma análise estratificada (p/ controlar fator de confusão adicional ou para observar sub-grupos)
Questão 8 - No seu estudo você faria o pareamento? Justifique. Quais características você parearia ? Que tipo de pareamento você aplicaria ?
Resposta -

De acordo com as informações disponíveis, idade e distribuição geográfica parecem estar relacionadas ao risco de SCT. É plausível que idade e distribuição geográfica possam estar relacionadas ao uso de uma determinada marca de tampão. Assim, ambos são confundidores em potencial. Se você não parear geograficamente este delineamento de estudo, parece improvável que tenha um número suficiente de controles da mesma área geográfica em relação ao número de casos para ajustar segundo a área geográfica na análise.

É muito mais prático conseguir controles pareados para cada caso, conforme o local, do que tomar uma amostra randomizada na população dos Estados Unidos da América, ou obter amostras randomizadas de cada caso da cidade.

Assim, o pareamento é justificado tanto para fatores de confusão em potencial quanto em termos práticos. Há menos argumentos em relação ao pareamento quanto à idade, mas face à freqüência com que a idade atua como fator de confusão, não é preciso muitos argumentos.

Os dois tipos básicos de pareamento são pareamento por “par ideal” e pareamento por “freqüência”. No pareamento “par ideal”, um caso é identificado e um ou mais controles são escolhidos dentre aqueles que lembrem os casos nas características pelas quais estão sendo pareados. Pareamento por “freqüência” requer que a freqüência da variável pareada seja similar nos casos e nos controles, determinado antecipadamente em um levantamento preliminar ou através do acompanhamento diário dos casos, a medida que eles entrem no estudo. No caso deste estudo, o único esquema possível seria o de pares ideais.
Questão 9 - Você concorda com a decisão do CDC-2 em usar amigas ou conhecidas como controle?

Resposta 9-

Parece razoável. É certamente uma maneira prática e rápida de se conseguir controles. Esses controles teriam que concordar em participar do estudo. Entretanto. poder-se-ia objetar o uso de amigos como controle, devido à possibilidade de pareamento em excesso.

Overmatching” ou pareamento em excesso refere-se à situação onde os controles são pareados muito próximos aos casos, de forma que as possibilidades de se detectar uma associação diminuem. O resultado do “overmatching” num estudo pareado é um excesso de pares concordantes os quais fogem do esperado na análise, o que resulta numa perda de poder. (Alguns epidemiologistas também usam o termo para incluir pareamento que não é necessário, isto é, parear um fator que está associado a uma doença, mas não à exposição ).

A preocupação neste estudo é de que o uso de amigas próximas como controle possa induzir a erro sobre um tipo de absorventes. As amigas podem ter feito compras juntas na mesma vizinhança, e as lojas que elas freqüentam podem ter uma variedade limitada de marcas estocadas. Também a escolha de uma amiga pode ter influenciado a escolha de outra. O resultado desse “overmatching” poderia ser a diminuição da habilidade de se detectar a associação por reduzir o poder de estudo, e dependendo das circunstâncias , levar o “Odds Ratio” para perto do nulo.


Questão 10 - Calcule o “Odds Ratio” com 99% de limite de confiança para os triplos. O valor de Z para intervalo de 99,0% de confiança é 2.58.

Resposta 10-

Nota : Seria interessante rever o exemplo dos quádruplos antes de calcular o dos triplos. O “Odds Ratio” pode ser calculados assim:

Uma forma de explicar como calcular é primeiro identificar as caselas dos 3 controles por tabela de casos e, então rever quantos pares discordantes estão em cada casela;







nº de controles usando “Rely”







3 de 3

2 de 3

1 de 3

0 de 3

Casos usando

sim

A

b

C

d

“Rely”

não

E

f

G

h

























nº de controles usando “Rely”







3 de 3

2 de 3

1 de 3

0 de 3

Casos usando

sim

+/+++ 0 PDs

+/++ - 1 PD

+/+- - 2 PDs

+/- - - 3 PDs

“Rely”

não

-/+++ 3 PDs

-/++ - 2 PDs

-/+- - 1 PD

-/- - - 0 PDs




















Para calcular o OR pode-se usar a fórmula abaixo. Nesta fórmula, de “a” até “h” está representado o valor de cada célula e PDa até PDn são os números de pares discordantes naquelas células.

para os triplos, o cálculo é o seguinte:




limite inferior 99,0% = 5,6 [ 1-(2,58 / 2,75)] = 1,11

limite superior 99,0 % = 5,6 [ 1+(2,58 / 2,75)] = 28,88
Questão 11 - Por que os investigadores usaram um intervalo de confiança de 99%?

Resposta 11 -

Devido à publicidade intensa e às possibilidades de ações judiciais contra o produto, recolhimento do produto, etc., os investigadores quiseram minimizar a possibilidade de cometer um erro tipo I (). Erro tipo I ocorre quando o investigador conclui que a exposição está associada a um evento, quando de fato não está. A fim de minimizar a possibilidade de se fazer tal erro, os investigadores colocam o nível de  em 0,01 ao invés de 0,05. Com um nível  de 0,01, a probabilidade de um erro tipo I é de 1/100, ao invés de 1/20, que é a probabilidade de um erro com um nível  de 0,05.


Questão 12 - Podem os outros fabricantes que não o do “Rely” dizer que suas marcas são protetoras contra a SCT?

Resposta 12-

Não. A aparente associação protetora para outras marcas de absorventes está totalmente relacionada com a inclusão dos usuários de absorventes “RELY” no grupo de comparação formado por não expostos. Nestas situações é preferível comparar usuárias a um grupo “limpo” de referência, p ex.:

usuárias Relay vs usuárias de absorventes (não tampão)

usuárias “Playtex” vs usuárias de absorventes (não tampão)

usuárias “Tampax” vs usuárias de absorventes (não tampão)

usuárias “Kotex” vs usuárias de absorventes (não tampão)

usuárias “OB” vs usuárias de absorventes (não tampão)



*Fonte: Centers for Disease Control and Prevention, EIS-1992/ EIS Summer Course. Material traduzido no Departamento de Epidemiologia da Faculdade de Saúde Pública da USP, pelo Prof. Eliseu Alves Waldman e pela Dra. Ligia Santos Abreu Caligaris.

Copyright  1999 da tradução em português: Faculdade de Saúde Pública da Universidade de São Paulo

É autorizada a reprodução deste texto, desde que citada a fonte


*Fonte: Centers for Disease Control and Prevention, EIS-1992/ EIS Summer Course. Material traduzido no Departamento de Epidemiologia da Faculdade de Saúde Pública da USP, pelo Prof. Eliseu Alves Waldman e pela Dra. Ligia Santos Abreu Caligaris.

Copyright  1999 da tradução em português: Faculdade de Saúde Pública da Universidade de São Paulo



É autorizada a reprodução deste texto, desde que citada a fonte

* Robins, Greenland, Breslow. Am J Epidemiol 1986; 124:719-23.


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