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MINISTÉRIO DA SAÚDE

DEPARTAMENTO NACIONAL DE AUDITORIA DO SUS

COORDENAÇÃO DE SISTEMAS DE INFORMAÇÃO

SISTEMA ÚNICO DE SAÚDE - LEGISLAÇÃO FEDERAL

RECÉM-NATO




MINISTÉRIO DA SAÚDE



SECRETARIA DE ASSISTÊNCIA À SAÚDE
PORTARIA N° 864, DE 5 DE NOVEMBRO DE 2002

DO 217, de 8/11/02


O Secretário de Assistência à Saúde, no uso de suas atribuições legais,

Considerando a necessidade de estabelecer Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas para o tratamento da Epilepsia Refratária, que contenha critérios de diagnóstico e tratamento, observando ética e tecnicamente a prescrição médica, racionalize a dispensação dos medicamentos preconizados para o tratamento da doença, regulamente suas indicações e seus esquemas terapêuticos e estabeleça mecanismos de acompanhamento de uso e de avaliação de resultados, garantindo assim a prescrição segura e eficaz;

Considerando a Consulta Pública a que foi submetido o Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas - Epilepsia Refratária, por meio da Consulta Pública GM/MS nº 01, de 23 de julho de 2002 - Anexo VIII, que promoveu sua ampla discussão e possibilitou a participação efetiva da comunidade técnico científica, sociedades médicas, profissionais de saúde e gestores do Sistema Único de Saúde na sua formulação, e

Considerando as sugestões apresentadas ao Departamento de Sistemas e Redes Assistenciais no processo de Consulta Pública acima referido, resolve:

Art. 1º - Aprovar o PROTOCOLO CLÍNICO E DIRETRIZES TERAPÊUTICAS -EPILEPSIA REFRATÁRIA - Lamotrigina, Vigabatrina, Gabapentina, Topiramato, na forma do Anexo desta Portaria.

§ 1º - Este Protocolo, que contém o conceito geral da doença, os critérios de inclusão/exclusão de pacientes no tratamento, critérios de diagnóstico, esquema terapêutico preconizado e mecanismos de acompanhamento e avaliação deste tratamento, é de caráter nacional, devendo ser utilizado pelas Secretarias de Saúde dos estados, do Distrito Federal e dos municípios, na regulação da dispensação dos medicamentos nele previstos.

§ 2º - As Secretarias de Saúde que já tenham definido Protocolo próprio com a mesma finalidade, deverão adequá-lo de forma a observar a totalidade dos critérios técnicos estabelecidos no Protocolo aprovado pela presente Portaria;

§ 3º - É obrigatória a observância deste Protocolo para fins de dispensação dos medicamentos nele previstos;

§ 4º - É obrigatória a cientificação do paciente, ou de seu responsável legal, dos potenciais riscos e efeitos colaterais relacionados ao uso dos medicamentos preconizados para o tratamento da Epilepsia Refratária, o que deverá ser formalizado através da assinatura do respectivo Termo de Consentimento Informado, conforme o modelos integrantes do Protocolo.

Art. 2º - Esta Portaria entra em vigor na data de sua publicação, revogadas as disposições em contrário.

RENILSON REHEM DE SOUZA



ANEXO
PROTOCOLO CLÍNICO E DIRETRIZES TERAPÊUTICAS

EPILEPSIA REFRATÁRIA

Medicamentos: Lamotrigina, Vigabatrina, Gabapentina, Topiramato

1. Introdução

A epilepsia é uma desordem cerebral crônica de diversas etiologias, caracterizadas pela ocorrência de crises epilépticas recorrentes. Os pacientes afetados apresentam prejuízo da qualidade de vida 1.

Estima-se que a epilepsia afete aproximadamente 0,5 % da população2 e que cerca de 30% dos pacientes continuam a ter crises, sem remissão, apesar de tratamento adequado com drogas antiepilépticas3. Estudos norte-americanos indicam uma incidência anual de 20 a 70 casos novos por 100.000 habitantes e uma prevalência de 0,8 a 1,0 % com picos de incidência em crianças e idosos4. No Brasil, Marino e colaboradores5 encontraram prevalência de 11,9/1.000 na Grande São Paulo, enquanto Fernandes e colaboradores6 determinaram prevalência de 16,5/1.000 e de 20.3/1.000, para epilepsia ativa e inativa, respectivamente, em Porto Alegre.

A epilepsia costuma ser classificada em subgrupos que definem investigação, manejo e prognóstico dos pacientes:

1.1.Semiológica

a) parciais: apresentam início cortical focal. As manifestações podem ser motoras, sensitivas, autonômicas ou psíquicas, dependendo da região do cérebro comprometida. Podem ser simples (sem alteração do nível de consciência), ou complexas (com alteração do nível de consciência) e parciais com progressão secundária à generalizada 7.

b) generalizadas: apresentam início cortical bilateral. Subdividem-se em diferentes categorias. As mais freqüentes neste subgrupo são as crises de ausência (episódios súbitos de alteração do nível de consciência, com irresponsividade temporária, acompanhados ou não de abalos musculares ou disfunção autonômica), mioclônicas (contrações de um único ou de vários grupos musculares) e tônico-clônicas (perda súbita de consciência acompanhada por aumento do tônus muscular - fase tônica - seguida de abalos musculares repetidos - fase clônica) 7.

1.2.Etiológica

a) secundárias (ou sintomáticas) 8

▪ de inicio parcial ,subdivididas pelo lobo de origem (56% dos pacientes)

▪ generalizadas de início

b) primárias (idiopáticas - com predisposição genética) 8

▪ de inicio parcial: epilepsias benignas da infância com foco centro-temporal ou occipital (7% dos pacientes)

▪ generalizadas: ausências, mioclônicas, tônico-clônicas do despertar

▪ criptogênicas - nas quais a etiologia é desconhecida, embora haja evidências de uma causa definida

2. Classificação CID 10

G40.- Epilepsia

3. Diagnóstico

3.1. Clínico

O diagnóstico é feito basicamente pela história clínica com a descrição detalhada das crises. O exame físico, além do exame neurológico detalhado, deve buscar achados sugestivos de crises sintomáticas.

3.2. Laboratorial

O uso de exames complementares deve ser guiado pelos achados da história e exame físico. O principal exame é o eletroencefalograma (EEG) que pode ser útil para confirmar a presença de atividade elétrica anormal, o tipo de crise e a localização do foco de origem. Exames de imagem, como tomografia computadorizada ou ressonância nuclear magnética devem também ser solicitados conforme os achados da história e exame clínico, no sentido de auxiliar a identificar a etiologia. Nas epilepsias parciais, exames de imagem detectam anormalidades em ate 71% dos pacientes 9. Exames laboratoriais podem ser úteis para determinar causas subjacentes e para monitorizar eventual ocorrência de efeitos adversos do tratamento.

4. Critérios de Inclusão no Protocolo de Tratamento

4.1. Clínicos

Deverão ser incluídos no Protocolo de Tratamento os pacientes com diagnóstico estabelecido de epilepsia e de síndrome epiléptica, segundo a Classificação Internacional das Síndromes Epilépticas, que apresentem:

a)refratariedade no controle das crises após o uso de pelo menos dois esquemas terapêuticos em monoterapia com droga convencional de primeira linha em doses subtóxicas e um esquema de politerapia com drogas de efeito sinérgico em doses subtóxicas, por pelo menos 3 meses em cada tratamento;

b)mulheres que planejam engravidar;

Obs.: Nenhuma das drogas seria totalmente segura neste grupo. Não há relatos de efeitos teratogênicos com o uso de lamotrigina durante a gestação, no entanto só comprovou-se que o valproato e a carbamazepina aumentavam a incidência de espina bífida duas décadas após a introdução destas medicações.

c) mulheres em idade fértil portadoras de epilepsia generalizada idiopática ou sintomática;

d) pacientes que apresentem intolerância definida ou efeitos cognitivos negativos (documentada através de testagem psicométrica) com o uso de drogas convencionais.

4.2. Exames Subsidiários Exigidos

a) eletroencefalograma em vigília e sono;

b) exame de imagem (RNM);

c) diário de registro de crises.

4.3. Comitê técnico - Centro de Referência

Pacientes candidatos à inclusão neste Protocolo deverão ser avaliados por um Comitê Técnico de Neurologistas em Centros de Referência designados pelo Gestor Estadual. Deve ser estimulada a criação de Centros especializados multidisciplinares para o tratamento de epilepsia, com uma interface adequada com Centros de atenção básica.

5. Critérios de Exclusão do Protocolo de Tratamento

Serão excluídos deste Protocolo pacientes que apresentarem qualquer um dos seguintes critérios:

a) pacientes com diagnóstico duvidoso de epilepsia ou suspeita de pseudocrises;

b) pacientes com má adesão ao tratamento;

c) gestantes - para os medicamentos topiramato e vigabatrina.

6. Tratamento

O objetivo do tratamento da epilepsia é a melhor qualidade de vida possível para o paciente epiléptico buscando o melhor controle das crises epilépticas com o mínimo de efeitos adversos.

É fundamental o correto diagnóstico, buscando-se a diferenciação com outros distúrbios paroxísticos da consciência como síncopes e crises psicogênicas. Diferenciação do tipo específico de crise e síndrome epiléptica também é importante, já que os mecanismos de geração e propagação das crises são diferentes para cada uma e os diferentes fármacos anticonvulsivos agem por diferentes mecanismos que podem ou não ser favoráveis a cada síndrome 10.

Sabe-se que os fármacos anticonvulsivos agem através de um dos seguintes mecanismos de ação: bloqueio de canais de sódio, bloqueio de canais de cálcio, modulação de canais de cloro mediados por GABA.

Recomenda-se que o tratamento seja iniciado com uma das drogas consideradas de primeira linha para o tipo de epilepsia do paciente e, sempre que possível, a monoterapia deve ser o tratamento de escolha 11.

A carbamazepina e fenitoína permanecem como drogas de primeira escolha para o tratamento das crises parciais e secundariamente generalizadas. O ácido valpróico tem demonstrado eficácia comparável a carbamazepina e fenitoína para o controle das crises parciais 12,13. Para as crises generalizadas o ácido valpróico permanece como droga de primeira escolha14. A escolha do fármaco deverá levar em consideração fatores como efeitos adversos, especialmente para alguns grupos de pacientes como crianças, mulheres em idade reprodutiva, gestantes e idosos; tolerabilidade individual e facilidade de administração.

A tabela 1 fornece as opções e escolhas entre os fármacos anticonvulsivos em relação aos diferentes tipos de crises 3,13,14.

O controle insatisfatório permanece sendo um problema em cerca de 15% dos pacientes com epilepsia parcial, sendo estes candidatos ao tratamento cirúrgico da epilepsia ou a novas drogas experimentais 3.




Tabela 1. Escolha do tratamento farmacológico das epilepsias baseado no tipo de crise.

Tipo de crise

1ª escolha

2ª escolha

Refratárias

Ineficaz

Crises Parciais, com ou sem Generalização













▪ Simples e complexas

▪ Secundariamente generalizadas



Carbamazepina a Fenitoína Valproato b

Fenobarbital Primidona Clobazam

Topiramato Lamotrigina Gabapentina

Clonazepam Etosuximida

Crises Generalizadas













▪ Ausência

Ácido valpróico Etosuximida (associada a droga para crises tônico-clônico genaralizadas).

Lamotrigina, Clonazepam




Carbamazepina Fenitoína

▪ Mioclônica

Ácido valpróico

Lamotrigina, Clonazepam







▪ Generalizada Tônico Clônica

Carbamazepina Fenitoína Ácido Valpróico

Fenobarbital

Lamotrigina




▪ Crises múltiplas

▪ Síndrome de Lennoux Gastaut



Ácido valpróico

Lamotrigina

Topiramato




Espasmos infantis

ACTH

prednisona, Nitrazepam, Valproato Vigabatrina







a carbamazepina e oxicarbazepina apresentam a mesma eficácia e mecanismo de ação . diferem nos efeitos colaterais e em algumas características farmacológicas. b valproato, ácido valpróico e divalproato apresentam a mesma eficácia e mecanismo de ação; diferem nos efeitos colaterais e em algumas características farmacológicas.

Em caso de falha do primeiro fármaco empregado, deve-se fazer a substituição gradual por outro, de primeira linha. Em caso de falha na tentativa de tratamento em monoterapia, pode-se empregar a politerapia racional, ou seja, a associação de fármacos com mecanismos de ação diferentes, que tenham demonstrado sinergia na ação anticonvulsiva 15,16. Alguns poucos pacientes parecem obter benefício adicional com a associação de mais de duas drogas. Em um estudo prospectivo, 47% de 470 pacientes em tratamento inicial se beneficiaram com a primeira droga, 13% com a segunda, e apenas 3 % com associação de 2 drogas1; entretanto, outros autores relatam controle adicional de crises em 10 a 15 % dos pacientes refratários a monoterapia com acréscimo da segunda droga 17.

As novas drogas antiepilépticas têm demonstrado sua eficácia, tanto no tratamento adjuvante como em monoterapia; apresentam, também, em algumas situações, melhor tolerabilidade e características farmacocinéticas mais favoráveis, com menor potencial para interações medicamentosas em relação aos fármacos antiepilépticos tradicionais 16,17. No entanto ainda não há suficiente informação a respeito da segurança e eficácia destas drogas para serem utilizadas como primeira opção.

6.1. Fármacos

6. 1.1. Gabapentina

A Gabapentina apresenta estrutura semelhante ao GABA, no entanto seu mecanismo de ação não está definido 18.

Em estudos controlados duplo-cegos, tem demonstrado eficácia clínica como adjuvante no tratamento das crises parciais e secundariamente generalizadas em doses de 1200 a 1800 mg/dia com redução estatisticamente significativa do número de crises em relação a placebo - 29% de redução no grupo tratado contra 12% do placebo e 50% de redução do número de crises em 18-26% de pacientes no grupo tratado contra 8% do grupo placebo 19,20. Estudos posteriores utilizaram doses até 6000 mg/dia com redução adicional do número de crises 21. Em ensaios clínicos randomizados, duplo cegos, a gabapentina demonstrou eficácia e tolerabilidade semelhantes a carbamazepina em monoterapia para o tratamento de epilepsia parcial com ou sem generalização secundaria 22,23. Em crianças, foi avaliada para tratamento adjuvante no manejo das crises parciais refratárias. Em estudo randomizado duplo cego, contra placebo, em crianças de 3 a 12 anos demonstrou eficácia significativa em doses de 23 a 35 mg/kg/dia24. Em todos os estudos demonstrou boa tolerabilidade e baixa toxicidade.

É absorvida pelo trato digestório, não se liga a proteínas plasmáticas, não sofre metabolização hepática, sendo eliminada inalterada por via renal, não induz o metabolismo de outras drogas. Estas características farmacocinéticas permitem um potencial mínimo de interações com outros fármacos, de especial interesse os outros fármacos anticonvulsivos e os anticoncepcionais orais 18 .

Nos estudos clínicos realizados tem demonstrado ser bem tolerada e não apresentar efeitos adversos significativos. Estudos em crianças, indicam a ocorrência de alguns distúrbios comportamentais tais como agressividade e irritabilidade, que parecem ser mais freqüentes em crianças com deficiência mental ou problemas comportamentais prévios 25,26. Sedação, ataxia e ganho de peso são efeitos adversos também relatados. Gabapentina tem demonstrado poucos efeitos cognitivos e não foram demonstrados efeitos teratogênicos quando utilizada durante a gestação 27,28.

Suas vantagens farmacocinéticas e a baixa toxicidade, além da eficácia demonstrada, têm indicado seu possível papel como droga de primeira linha no tratamento das crises parciais. Sua aplicação como monoterapia para o tratamento de crises parciais e sua utilização em crianças abaixo de 3 anos tem sido proposta entretanto, nestas situações, também não constitui fármaco de primeira escolha.

Indicação:

Tratamento adjuvante de crises parciais com ou sem generalização secundária em pacientes acima de 3 anos de idade.

6.1.2. Topiramato

É considerado um fármaco antiepiléptico de largo espectro, graças a vários mecanismos de ação anticonvulsivante - bloqueio dos canais de sódio, potencialização da ação gabaérgica e antagonismo de receptores glutamatérgicos (aminoácidos excitatórios) 18.

Tem demonstrado eficácia no tratamento das epilepsias localizadas refratárias como terapêutica adjuvante. Em estudo prospectivo observacional 70% de pacientes portadores de epilepsia com localização e generalizadas idiopáticas refratárias obtiveram redução de mais de 50% das crises e 23% ficaram livres de crises 29. Em ensaio clínico randomizado duplo-cego, 47% de pacientes em uso de topiramato tiveram redução superior a 50% das crises em comparação a 13% do grupo placebo 30. Em outra análise prospectiva foi demonstrada melhora significativa dos escores de qualidade de vida, além de redução média de 40% no número de crises 31. Estudos em crianças portadoras de crises parciais refratárias indicam resultados semelhantes 32 . Estudos preliminares indicam que possa constituir uma alternativa terapêutica para o controle das epilepsias generalizadas primárias 29,33 e no tratamento da síndrome de Lennoux Gastaut 34. Sua utilidade como monoterapia para o tratamento inicial das epilepsias têm sido proposto 35.

Seu metabolismo sofre influência de fármacos indutores de enzimas hepáticas, tendo sua meia-vida diminuída no uso concomitante destes fármacos. Não tem demonstrado toxicidade significativa, sendo os efeitos cognitivos - lentificação psicomotora, dificuldades na linguagem - os mais enfatizados. Estes podem ser minimizados com o aumento gradual e lento da dose, iniciando com 12,5 a 25 mg/dia, com incrementos semanais de 12,5 a 25 mg/dia. Outros efeitos adversos relatados são perda de peso, nefrolitíase, parestesias, cefaléia, sonolência, irritabilidade e depressão.

Indicação:

▪ tratamento adjuvante de crises parciais e generalizadas (primárias ou secundárias) refratárias em adultos e crianças acima de 2 anos de idade.

6.1.3. Lamotrigina

A lamotrigina é uma das novas drogas antiepilépticas, derivada da feniltriazina. Seu mecanismo de ação não é bem conhecido. Considera-se que age por um efeito inibidor nos canais de sódio, estabilizando as membranas neuronais, inibindo então a liberação de neurotransmissores excitatórios. Não parece ter efeito gabaérgico e não tem semelhança química aos antiepilépticos indutores enzimáticos.

O benefício da lamotrigina já foi demonstrado em pacientes portadores de epilepsias parciais simples e complexas tanto como terapia adjunta como em monoterapia 36. Em crianças, a eficácia da lamotrigina como terapia adjunta foi demonstrada tanto em epilepsias não tratadas previamente como naquelas refratárias 37. Em um estudo duplo-cego multicêntrico, a lamotrigina, como terapia adjunta, foi capaz de reduzir em 44% a ocorrência de crises parciais, comparado com 12% no grupo placebo 38. Um estudo que avaliou monoterapias demonstrou ser a lamotrigina melhor tolerada que carbamazepina, fenitoína e fenobarbital 39. Outro estudo que incluiu 43 crianças recebendo lamotrigina por crises parciais demonstrou que, em 6 meses, 45% das crianças permaneciam livres de crises40. Lamotrigina em monoterapia foi também avaliada em crianças previamentes tratadas com politerapia que a incluía: o mesmo controle das crises foi observado 41.

A Lamotrigina mostrou-se, também, eficaz em epilepsias generalizadas primárias. Seu uso associa-se a uma redução de 33% de crises, em média, em mais de 50% dos pacientes 42. Demonstrou eficácia, como monoterapia, em ausências típicas e atípicas, em pacientes adultos com ausências refratárias e como primeiro tratamento em jovens.

Lamotrigina é eficaz na maioria das epilepsias mioclônicas, uma das situações com menor número de alternativas terapêuticas. Em estudos em epilepsia mioclônica juvenil, mioclônica-astática, ausências mioclônicas, mioclonias oculares e hiperreflexia, controle completo das crise foi obtido em número significativo de pacientes e redução de mais de 50% das crises em mais de 50% dos pacientes. Em vários estudos lamotrigina foi administrada como monoterapia com resultados semelhantes as do acido valpróico. Embora este ainda seja considerado primeira escolha, alguns autores indicam a lamotrigina como fármaco de primeira linha. Muitos estudos indicam que a associação das duas medicações (vigabatrina e lamotrigina) proporciona resultados aditivos sendo proposta como ¿duoterapia¿ racional 43.

As epilepsias mioclônicas graves progressivas do adolescente e do adulto (doenças de Lafora, Unverricht-Lundborg, Lípofuscinose ceróide) são reconhecidamente refratárias a todos os medicamentos. O ácido valpróico é considerado o medicamento de primeira escolha; lamotrigina foi apontada como eficaz 44 principalmente na Lipofuscinose ceróide, onde foi considerada a droga de primeira escolha. Trabalhos que analisaram a eficácia da Lamotrigina em crises mioclônicas de maneira indiscriminada, obtiveram resultados contraditórios e ou inconclusivos.

Na síndrome de Lennox Gastaut, uma forma de epilepsia grave, refratária a todas as drogas de primeira linha, caracterizada por vários tipos de crise na maior parte dos pacientes, a lamotrigina se mostrou eficaz como droga adjunta em estudos controlados, um dos quais duplo-cego. Houve controle de 47% das crises tônico-clônicas, 55% dasatônicas e de 62% das tônicas.

Na epilepsia mioclônica severa da infância, possivelmente a forma mais grave e intratável de epilepsia, a lamotrigina provoca piora das crises 45.

Trabalhos retrospectivos ou considerando critérios subjetivos indicaram efeitos positivos da lamotrigina sobre aspectos cognitivos e de comportamento, tanto comparada com placebo como com outras drogas antiepilépticas. Estes efeitos foram confirmados por estudos controlados prospectivos 46,47.

Indicação:

▪ tratamento adjuvante de crises parciais em pacientes com mais de 16 anos;

▪ tratamento adjuvante de crises generalizadas tônico-clônicas secundárias ou criptogênicas;

▪ tratamento adjuvante ao ácido valpróico de crises generalizadas primárias com crises de ausência e crises mioclônicas, excluída a epilepsia mioclônica severa da infância;

▪ tratamento como monoterapia quando da intolerância/contra-indicação ao ácido valpróico de crises generalizadas primárias com crises de ausência e crises mioclônicas, excluída a epilepsia mioclônica severa da infância;

▪ tratamento adjuvante de crises generalizadas tônico-clônicas das epilepsias generalizadas primárias (epilepsia tônico-clônica do despertar);

▪ tratamento como monoterapia quando da intolerância/contra-indicação das drogas de primeira linha de crises generalizadas tônico-clônicas das epilepsias generalizadas primárias (epilepsia tônico-clônica do despertar);

▪ tratamento adjuvante de síndrome de Lennox Gastaut.

6.1.4. Vigabatrina

Vigabatrina é um inibidor irreversível da enzima GABA transaminase; exerce sua ação antiepiléptica pelo aumento da disponibilidade do GABA nas sinapses do Sistema Nervoso Central 48.

A vigabatrina é eficaz para crises parciais simples e complexas em adultos e crianças, com ou sem generalização secundária 49. Seu efeito é, entretanto, maior nas crises parciais do que na generalização secundária. Sua eficácia para estes tipos de epilepsia foi demonstra tanto como droga adicional 49 como em monoterapia 50,51 em adultos e crianças em estudos com longo seguimento 52. Na maior parte dos ensaios, vigabatrina foi comparada a placebo 53 ou à carbamazepina. Em alguns ensaios, a vigabatrina foi melhor tolerada em virtude da sedação causada pela carbamazepina. O controle das crises por ambas as drogas não apresentou diferenças significativas na maior parte dos trabalhos. Em um ensaio clínico, o numero de pacientes livres de crise foi de 58% para carbamazepina contra 38% para vigabatrina 51. Segundo Chadwick 51, as evidências de eficácia favorecem a carbamazepina, não podendo a vigabatrina, portanto, ser indicada como droga de primeira linha em monoterapia. Estudos com monoterapia em crianças também demonstram que a eficácia da Vigabatrina e Carbamazepina é similar ou favorece a carbamazepina 54. Em um estudo randomizado duplo cego 55, vigabatrina foi comparada à gabapentina como droga adicional para controle de epilepsia parcial refratária. A diferença de pacientes livres de crises foi inexpressiva e 3 pacientes tratados com vigabatrina tiveram perturbações de campos visuais.

A vigabatrina é eficaz para tratamento da síndrome de West (espasmos infantis), tanto idiopática como criptogênica, associado à esclerose tuberosa. Nesta situação, chegou a ser considerada como primeira escolha 56,57 entretanto, devido a estudos posteriores terem demonstrado uma relação com retração dos campos visuais passou a ser uma opção terapêutica, e não mais primeira linha. Foi indicada, também, como droga adicional de primeira escolha após recidiva em pacientes tratados com ACTH 58. Em espasmos infantis idiopáticos (desenvolvimento normal durante a evolução) ou sintomáticos (causa definida) os resultados da vigabatrina são inferiores aos do ACTH ou semelhantes a este (apenas 38% cessaram os espasmos) 59. Em um estudo, o numero de recidivas em 3 meses foi ¿alto¿ no grupo tratado com ACTH e ausente no tratado com vigabatrina60. No único estudo prospectivo, randomizado, comparando vigabatrina (100-150 mg/dia) com ACTH (10 UI/dia), 42% dos pacientes responderam à vigabatrina e 74% ao ACTH; o índice de recidiva em 3 meses não foi diferente61.

Em espasmos infantis associados à esclerose tuberosa, vigabatrina é considerada droga de primeira escolha, entretanto, em uma revisão de trabalhos publicados sobre vigabatrina e ACTH em espasmos infantis por esclerose tuberosa61, os resultados foram positivos em 72% com vigabatrina e em 73% dos pacientes tratados com ACTH. Outra revisão indicou cessação completa dos espasmos em 95% dos pacientes16.

A vigabatrina piora crises generalizadas primárias; provoca aumento de ausências e pode desencadear crises mioclônicas62. É contra-indicada em epilepsias mioclônicas e nas crises generalizadas tônico-clônicas primárias.

Trabalhos sobre vigabatrina no tratamento da epilepsia referiam como principais efeitos adversos irritabilidade, insônia e distúrbios psiquiátricos 4,6. Efeitos da vigabatrina sobre campos visuais (retração concêntrica) foi relatada inicialmente por Eke9 e confirmada por muitos trabalhos, sendo encontrados em até 40% dos pacientes tratados18,19. Ela é concêntrica e progressiva nos pacientes que continuam usando o medicamento, depende de dose cumulativa, sendo reversível apenas quanto suspensa em fases iniciais 20,21. Alteração de campo visual também foram descritas em crianças22. Estas alterações são provavelmente resultantes da toxicidade da vigabatrina sobre os cones da retina periférica, podendo ser detectadas por estudos de eletro-retinograma e nos potenciais evocados visuais23, uma vez que são assintomáticas na maioria dos pacientes24.

Indicação:

▪ tratamento adjuvante de crises parciais simples e complexas em pacientes refratários;

▪ tratamento da síndrome de West associado a esclerose tuberosa (o tratamento deve ser mantido por 12 meses);

▪ tratamento da síndrome de West idiopático ou sintomático após o uso do ACTH, quando os espasmos infantis persistirem ou quando houver recidiva;

6.2. Esquema de Administração

6.2.1. Gabapentina

▪ entre 3 e 12 anos: 30-100 mg/kg/dia, via oral, dividida em 3 tomadas ao dia

▪ maior de 12 anos: 9000-3600 mg/dia, dividida em 3-4 tomadas ao dia (eventualmente pode chegar a 6400mg ao dia)

6.2.2. Topiramato

▪ em crianças: 3-6 mg/kg/dia, via oral (eventualmente pode chegar a 10 mg/kg/dia);

▪ em adultos: 100 a 400 mg ao dia, via oral (eventualmente pode chegar a 1000 mg/dia).

6.2.3. Lamotrigina

a) em pacientes não usando valproato:

▪ dose inicial: 0,6 mg/kg/dia durante duas semanas;

▪ 0,6 mg/kg 2 vezes ao dia na 3a e 4a semanas;

▪ aumento de 1,2 mg/kg/dia a cada 1 ou 2 semanas;

▪ até atingir a dose de manutenção de 5-15 mg/kg/dia;

▪ as doses usuais em monoterapia são de 200 a 500 mg ao dia em adultos.

b) em pacientes em uso de valproato:

▪ dose inicial: 0,15 mg/kg/dia durante 2 semanas

▪ 0,15 mg/kg duas vezes ao dia na 3a e 4a semanas

▪ aumento de 0,3 mg/kg/dia a cada 1 ou 2 semanas

▪ até atingir a dose de 1 a 5 mg/kg/dia

▪ as doses usuais de manutenção em associação com valproato e ou indutores enzimáticos são de 100 a 400 mg diários em adulto.

6.2.4. Vigabatrina

▪ em adultos: 1 a 4 g ao dia, via oral;

▪ em crianças: 50 a 150 mg/kg/dia, via oral.

6.3. Critérios de Interrupção do Tratamento

6.3.1. Por falha de tratamento

O período de avaliação da resposta ao tratamento será de 3 meses com o tratamento em doses máximas, após o que, caso não haja resposta terapêutica ou ocorram efeitos adversos importantes, o tratamento deverá ser descontinuado.

6.3.2. Por controle

Considera-se o paciente livre de crises quando estas não ocorrerem por pelo menos dois anos, em vigência de tratamento com dose inalterada neste período. Pacientes com crises após este período são considerados refratários1. Estima-se que 30% dos pacientes sejam refratários às drogas atuais.

Não existem diretrizes definitivas para a interrupção do tratamento. Essa decisão deve ser tomada individualmente, considerando-se as conseqüências médicas e psicossociais da recorrência dos ataques e os riscos de efeitos adversos do tratamento prolongado. Nas epilepsias sintomáticas a persistência das crises está definida pela persistência da lesão determinante. Nas epilepsias parciais complexas associadas a esclerose temporal mesial, apenas 10% dos pacientes ficam livres de crises. O índice de não recorrência de crise após a cessação da medicação é maior nas epilepsias idiopáticas. A persistência de alterações paroxísticas no EEG está associada a maior risco de recorrência. Nas epilepsias sintomáticas, principalmente nas parciais complexas associadas à esclerose temporal mesial, o índice de não-recorrência de crises é marcadamente modificado pela cirurgia da epilepsia: em epilepsias de lobo temporal, centros creditados de cirurgia apresentam resultados de até 90% de pacientes livres de crises. A maioria dos centros considera um mínimo de três anos após a última crise e sem alterações paroxísticas no EEG para a cessação do tratamento.

7. Monitorização

Os pacientes deverão ser acompanhados em Centro de Referência, com especialista, sendo avaliada a resposta ao tratamento baseada na redução do número de crises - Diário de crises - bem como tolerabilidade levando em consideração os efeitos adversos especialmente efeitos cognitivos e comportamentais. Sugere-se elaboração de um Diário de Crises, contendo doses, crises e efeitos colaterais.

8. Consentimento Informado

É obrigatória a cientificação do paciente, ou de seu responsável legal, dos potenciais riscos e efeitos colaterais relacionados ao uso dos medicamentos preconizados neste protocolo, o que deverá ser formalizado por meio da assinatura de Termo de Consentimento Informado, conforme modelo em anexo.

9. Referências Bibliográficas

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TERMO DE CONSENTIMENTO INFORMADO

Lamotrigina, Vigabatrina, Gabapentina, Topiramato

Eu, ...................................................................... (nome do(a) paciente), abaixo identificado(a) e firmado(a), declaro ter sido informado(a) claramente sobre todas as indicações, contra-indicações, principais efeitos colaterais e riscos relacionados ao uso dos medicamentos lamotrigina, vigabatrina, gabapentina e topiramato para o tratamento da epilepsia refratária.

Estou ciente de que este medicamento somente pode ser utilizado por mim, comprometendo-me a devolvê-lo caso o tratamento seja interrompido.

Os termos médicos foram explicados e todas as minhas dúvidas foram esclarecidas pelo médico ....................................................................... (nome do médico que prescreve).

Expresso também minha concordância e espontânea vontade em submeter-me ao referido tratamento, assumindo a responsabilidade e os riscos por eventuais efeitos indesejáveis.

Assim, declaro que:

Fui claramente informado(a) de que o medicamento pode trazer os seguintes benefícios:

▪ Diminuição dos eventos convulsivos;

▪ Melhora da qualidade de vida.

Fui também claramente informado a respeito dos potenciais efeitos adversos, contra-indicações, riscos e advertências a respeito dos medicamentos:

▪ medicações classificadas na gestação como:

- categoria C (estudos em animais mostraram anormalidades nos descendentes, porém não há estudos em humanos; o risco para o bebê não pode ser descartado, mas um benefício potencial pode ser maior que os riscos): lamotrigina, gabapentina, topiramato;

- categoria D (há evidências de riscos ao feto, mas um benefício potencial pode ser maior que os riscos): vigabatrina.

▪ contra-indicados em casos de hipersensibilidade (alergia) aos fármacos;

▪ efeitos adversos podem ocorrer, de acordo com os diferentes medicamentos:

- lamotrigina: podem ocorrer reações alérgicas, com aparecimentos de lesões de pele potencialmente graves incluindo a ¿síndrome de Stevens-Johnson¿, estando relacionada com aumento de dose abrupta. Outros efeitos adversos incluem: hematológicos: anemia, diminuição das células brancas, vermelhas e plaquetas do sangue; gastrointestinais: constipação ou diarréia, secura na boca, indigestão, náuseas, vômitos, dor abdominal, esofagite, pancreatite; neurológicos: tontura, sonolência, dor de cabeça, irritabilidade, depressão, descoordenação, tremores, amnésia; diversos: perda de peso, visão turva ou dupla, alterações no ciclo menstrual, febre.

- vigabatrina: principais efeitos adversos incluem: hematológicos: diminuição das células vermelhas do sangue; gastrointestinais: constipação, secura na boca, náuseas, vômitos, dor de estômago; neurológicos: tontura, dor de cabeça, depressão, confusão, nervosismo, dificuldade de concentração, sonolência, cansaço; diversos: ganho de peso, crescimento da gengivas, visão dupla, reações alérgicas de pele.

- gabapentina: principais efeitos adversos incluem: hematológicos: diminuição das células brancas do sangue; gastrointestinais: constipação, secura na boca, náuseas, vômitos; neurológicos: tontura, sonolência, cansaço, depressão, confusão, nervosismo, descoordenação, amnésia; diversos: ganho de peso, visão turva ou dupla, coceira na pele, rinite, bronquite, faringite, tosse e infecções respiratórias, edema periférico, febre.

- topiramato: principais efeitos adversos incluem: gastrointestinais: náuseas, dores abdominais; neurológicos: tonturas, sonolência, cansaço, dificuldade de concentração ou atenção, nervosismo, irritabilidade, agressão, agitação, dificuldade de expressão verbal, confusão, depressão; diversos: edema, diminuição da audição, problemas para urinar, sangue na urina, febre, perda de apetite, coceiras, diminuição do apetite sexual ou impotência, alterações no ciclo menstrual, conjuntivite.

▪ risco da ocorrência de efeitos adversos aumenta com a superdosagem e com o uso concomitante de outros medicamentos;

Em caso de aparecimento de algum sintoma que indique uma reação adversa devo comunicar ao médico ou farmacêutico.

Estou ciente que posso suspender este tratamento a qualquer momento, sem que este fato implique em qualquer forma de constrangimento entre mim e meu médico, que se dispõe a continuar me tratando em quaisquer circunstâncias.

Autorizo o Ministério da Saúde e as Secretarias de Saúde a fazer uso de informações relativas ao meu tratamento desde que assegurado o anonimato.

Declaro, finalmente, ter compreendido e concordado com todos os termos deste Consentimento Informado.

Assim, o faço por livre e espontânea vontade e por decisão conjunta, minha e de meu médico.

O meu tratamento constará dos seguintes medicamentos:

□lamotrigina

□vigabatrina

□gabapentina

□topiramato


Paciente:

Documento de identidade:

Sexo:

Masculino ( ) Feminino ( )

Idade:

Endereço:







Cidade:

CEP:

Telefone: ( )

Responsável legal (quando for o caso):

Documento de identidade do responsável legal:

______________________________________________________________________

Assinatura do paciente ou do responsável legal










Médico Responsável:

CRM:

UF:

Endereço:







Cidade:

CEP:

Telefone: ( )

___________________________________ __________________

Assinatura e carimbo do Médico Data


Observações:

1. O preenchimento completo deste Termo e sua respectiva assinatura são imprescindíveis para o fornecimento do medicamento.

2. Este Termo será preenchido em duas vias: uma será arquivada na farmácia responsável pela dispensação dos medicamentos e a outra será entregue ao paciente.









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