Insuficiência renal aguda na síndrome neuroléptica maligna



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Insuficiência renal aguda na síndrome neuroléptica maligna

Antonio Dantas Silva Junior, Paulo César Ayrosa Galvão, Sandra Valarezo Flores, Emmanuel de Almeida Burdmann, Luis Yu

Entre os efeitos colaterais do uso dos neurolépticos, destaca-se um quadro de contração muscular generalizada, hipertermia e alteração do nível de consciência, conhecido como Síndrome Neuroléptica Maligna. A conseqüência do envolvimento muscular é o aparecimento de rabdomiólise que superposta a um quadro de desidratação, freqüente nesses pacientes, pode causar insuficiência renal aguda decorrente de necrose tubular aguda de origem pigmentar e isquêmica. Relata-se um caso de insuficiência renal aguda, na vigência de um quadro de Sindrome Neuroléptica Maligna. A fisiopatologia, as causas principais, métodos diagnósticos e opções de tratamento são revistos neste artigo. Ressalta-se a necessidade do reconhecimento precoce desta síndrome na avaliação de pacientes usuários de drogas neurolépticas pela possibilidade de intervenção terapêutica precoce e mudança drástica na mortalidade desses pacientes, inclusive, prevenindo-se a instalação de insuficiência renal aguda através da hidratação vigorosa e alcalinização urinária.

Grupo de Insuficiência Renal Aguda da Disciplina/Serviço de Nefrologia do Hospital das Clínicas da F.M.U.S.P.
Endereço para correspondência: Luis Yu
Av. Dr Enéas de Carvalho Aguiar, 255, Sala 711F, 7º andar
CEP 05403-000 São Paulo SP
Tel.: (011) 853-5079 – Fax (011) 883-7683

Neuroléptico, Rabdomiólise, Insuficiência Renal Aguda, Síndrome Neuroléptica Maligna

Neuroleptic, Rhabdomiolisis, Acute Renal Failure, Neuroleptic Malignant Syndrome

Introdução

A Síndrome Neuroléptica Malígna (SNM) é uma reação rara, mas potencialmente fatal, que pode ocorrer em pacientes em uso de drogas neurolépticas.

Esta síndrome caracteriza-se por sinais maiores que são: febre, rigidez muscular e alteração do nível de consciência, e menores: taquicardia, disautonomia, taquipnéia e diaforese. 1 Pode acompanhar-se de alterações laboratoriais inespecíficas, como leucocitose, acidose metabólica e aumento de creatinofosfoquinase (CPK), caracterizando um quadro de rabdomiólise. Esta complicação resulta da contração muscular generalizada associada a outros fatores de risco, como a hipertermia e a imobilização. A rabdomiólise maciça pode causar complicações que incluem anormalidades eletrolíticas, cardiomiopatia aguda, coagulação intravascular disseminada e insuficiência renal aguda (IRA). 2 Descreve-se a seguir um caso clínico de um paciente recentemente acompanhado pelo grupo de IRA do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da U.S.P.



Caso Clínico

L.A.L.R., masculino, 41 anos, solteiro, paulista, aposentado por invalidez. Paciente encontrava-se em acompanhamento médico desde 1979 por doença bipolar. Fazia uso dos seguintes medicamentos: carbolítio 300 mg/dia, valproato de sódio 750 mg/dia, clonazepan 4 mg/dia, dicloridrato de trifluoperazina 5 mg/dia, hidroclorotiazida 50 mg/dia e propranolol 40 mg/dia, estes dois últimos por hipertensão arterial. O paciente foi internado na enfermaria da Psiquiatria por agudização de quadro maníaco. Após dois dias, apresentou piora da agitação psicomotora, tendo sido sedado com 15 mg de midazolan (VO), 25 mg de clorpromazina (IM), 50 mg prometazina (IM), e submetido a contenção mecânica. Após vinte e quatro horas, apresentou febre de 39,5 oC e rebaixamento do nível de consciência, sendo transferido ao Pronto Socorro de Clínica Médica, onde deu entrada sonolento, desidratado +++/4+, com rigidez de nuca e com hiperemia e bolhas em região proximal de membro superior direito (MSD). Os exames iniciais mostraram: Na-136 mEq/l, K-5,4 mEq/l, uréia-169 mg/dl, creatinina-5,9 mg/dl, ácido úrico-13,2 mg/dl, cálcio-7,8 mEq/l, fósforo-8,1 mg/dl, Hb- 20,5 g/dl, Ht-59%, leucócitos-38.300 (bastonetes 19% e segmentados 63%), gasimetria arterial com pH-7,37, pO2-69,9, pCO2-23,8, sat O2-94,1%, Bic-14 mEq/l, BE-8,6, CPK-17.080 U/I, litemia-1,5 mEq/L, urina tipo I: ph 6, densidade 1.015, proteínas +++, sangue ++, leucócitos 4 p/c, hemácias 2 p/c e urocultura negativa. O paciente foi submetido a tomografia computadorizada de crânio e punção liquórica que resultaram normais. Desta forma, foi feita a hipótese diagnóstica de Síndrome Neuroléptica Maligna associada a celulite de MSD. Foi iniciada hidratação parenteral, oxacilina 8 g/dia, bromocriptina 15 mg/dia, biperideno (Akineton) 6 mg/dia. A seguir, o paciente foi transferido para a UTI da Nefrologia. No exame de entrada na UTI, encontrava-se sedado com midazolan, apresentava paresia completa de MSD e parcial de membro superior esquerdo, afebril, hidratado, com edema generalizado +/4+, mais intenso em região cervical, celulite bolhosa de MSD e PA 150x80 mmHg. Evoluiu com piora progressiva da função renal, sendo submetido a diálise peritoneal no dia seguinte e, novamente, após 3 dias. Evoluiu com melhora progressiva do nível de consciência, da função renal e com queda dos níveis de CPK, sendo suspenso a bromocriptina e biperideno no 9o dia de internação. Apresentou poliúria durante a recuperação da função renal, com prova de restrição hídrica revelando diabetes insípidus nefrogênico. Recebeu alta da UTI no 10o dia de internação com diurese de 3400 ml/dia, apresentando os seguintes exames laboratoriais: uréia-190 mg/dl, creatinina-5,9 mg/dl e CPK-536 UI. Fazia uso de amlodipina 10 mg, hidroclorotiazida 25 mg e diazepam 10 mg. Dois meses após a alta, foi consultado no ambulatório com diurese de 2000 ml/dia, normotenso e com exames da função renal demonstrando uréia–46 mg/dl e creatinina–1,1 mg/dl.

Comentários

A SNM foi descrita pela primeira vez em 1960 por Delay e cols. 3 durante os primeiros ensaios com o uso do haloperidol e, desde então, vem despertando interesse em várias áreas da medicina como Psiquiatria, Neurologia e Nefrologia.

A prevalência da SNM varia de 0,02 a 0,2% das internações em unidades psiquiátricas de urgência. Todos os neurolépticos atualmente em uso têm sido incriminados como potenciais causadores de SNM, independentemente da potência, do tempo de uso, ou modo de administração.4 Em 10% dos casos, o aparecimento dos sintomas ocorreu nas primeiras 24 horas após a administração da droga, e nos 90% restantes nas duas semanas subseqüentes. Em uma análise de 330 casos de SNM, as substâncias mais comumente implicadas, em ordem de freqüência foram: Haloperidol, Flufenazina, Clorpromazina, Trifluoroperazina, Tioridazine e Thiotixene.5 O Haloperidol destaca-se como responsável em cerca de 50% dos casos, o que pode ser reflexo da maior freqüência e das altas doses com que é usado. É seguido pelos outros neurolépticos e, mais raramente, por lítio, benzodiazepínicos e metoclopramida. Outra situação em que a SNM pode ocorrer é durante a suspensão de drogas agonistas dopaminérgicas.

O mecanismo fisiopatológico que desencadeia a SNM é ainda pouco claro e controverso. Alguns autores advogam ser causada por uma reação idiossincrásica que poderia ocorrer em algum momento do uso das drogas, fato baseado na ausência de correlação entre o aparecimento do quadro com dosagem, via de administração, potência e tempo de uso do medicamento.2 Outros autores acreditam tratar-se de seqüência de eventos associados ao uso dos neurolépticos, onde se incluiriam o quadro parkinsoniano e a distonia. Independente do mecanismo desencadeante, o evento parece ser deflagrado por depleção aguda de dopamina no sistema nervoso central, associado ao bloqueio dos receptores D2. Este fato é confirmado pelo aparecimento do mesmo quadro após o uso de outros bloqueadores D2 que não os neurolépticos, como a metoclopramida, 6 e pela melhora que alguns desses pacientes apresentam com o uso de agonistas dopaminérgicos.7 A disfunção dopaminérgica no trato nigro-estrial, via meso-cortical e núcleo hipotalâmico poderia desencadear rigidez, alteração da consciência, hipertermia e disfunção autonômica, características da síndrome. Confirmando estes achados, Kish e cols.8 encontraram redução significativa de ácido homovanílico e ácido hidroxindolacético no líquor de 8 pacientes com SNM quando comparados com controles, sugerindo que tanto a dopamina como a serotonina podem realmente ter papel fundamental na gênese da SNM.

Alguns fatores de risco têm sido eventos associados ao aparecimento da SNM, destacando-se: agitação psicomotora, 9 desidratação, 10 uso concomitante de outras drogas psicotrópicas como lítio, anti-depressivos tricíclicos, inibidores da MAO, anti-parkinsonianos, benzodiazepínicos e episódio prévio de SNM.

A SNM manifesta-se tipicamente em pacientes com história de uso de droga neuroléptica nos últimos 14 dias, que se apresentam com quadro de hipertermia, rigidez muscular, alteração do nível de consciência e aumento de CPK, e a presença dos sinais menores que incluem taquicardia, oscilação da pressão arterial (PA), taquipnéia, diaforese, leucocitose, hiperuricemia e hiperfosfatemia.11

A hipertermia ocorre em 98% dos casos, excedendo 38ºC e 40ºC em 87% e 40% dos casos, respectivamente. Quando a hipertermia é extrema, pode causar lesões cerebrais e cerebelares irreversíveis. A rigidez generalizada ocorre em 97% dos casos, associando-se à mionecrose nos casos mais graves. Alterações do nível de consciência são descritas em 97% dos pacientes e podem variar de estupor até coma ou quadro catatônico.12 Disautonomia e instabilidade hemodinâmica manifestada por taquicardia sinusal (88%) e oscilações da PA (61%) têm sido descritas em 95% dos casos.5 Insuficiência respiratória moderada ou grave pode ocorrer associada à acidose metabólica, hipertermia, pneumonia aspirativa e embolia pulmonar.

Alguns autores sugerem o uso dos sintomas como critérios diagnósticos. Levenson propõe a presença de 3 sinais maiores ou 2 maiores e 4 menores como indicativo de alta probabilidade da presença de SNM.5

Os achados laboratoriais mais freqüentes, embora não patognomônicos, são: leucocitose, hiperuricemia, acidose metabólica, elevação de CPK e desidrogenase lática (DHL).

Há poucos estudos sobre as fibras musculares em rabdomiólise da SNM. Behan e cols. demonstraram haver pouca diferença na lesão muscular da SNM em comparação com outras formas de rabdomiólise. Estes autores descreveram necrose focal, edema e hipercontratilidade das fibras, assim como depleção de lipídios e glicogênio.13 A lesão muscular prejudica a ação da Na/K atpase dificultando a saída de sódio da célula muscular, com conseqüente prejuízo do efluxo de cálcio, o que deflagraria a ativação de proteases, podendo causar ruptura de miofibrilas e lesão muscular. Como conseqüência, pode haver grande liberação de mioglobina na corrente sangüínea e exposição excessiva do rim a esse pigmento.4

A associação de SNM e IRA foi descrita pela primeira vez em 1978, 10 mas, somente em 1982, a relação de causa e efeito foi evidenciada por Eiser e cols. Estes autores descreveram 3 casos de IRA na presença de SNM e rabdomiólise.14 O diagnóstico foi confirmado pela evidência de NTA mioglobinúrica em exame anátomo-patológico na necrópsia. Levenson encontrou 10 casos (20%) de IRA em 53 casos de SNM, sugerindo rabdomiólise como causa principal da IRA. 5 Shalev mostrou que a presença concomitante de IRA elevou a taxa de mortalidade da SNM, de cerca de 10% para 50%. 15

O diagnóstico diferencial é feito com doenças que se apresentam com febre associada a agitação psicomotora, disfunção autonômica e evidências laboratoriais de lesão muscular. As principais doenças estão demonstradas na tabela 1.

O reconhecimento precoce da SNM é fundamental para pronta e correta abordagem desses pacientes, principalmente na tentativa de evitar o aparecimento de complicações que podem piorar o prognóstico. A terapêutica baseia-se em tratamento de suporte, tratamento medicamentoso e mais raramente eletroconvulsoterapia.

O tratamento de suporte inclui suspensão imediata da droga envolvida, instituição de hidratação parenteral na tentativa de evitar desidratação e o estado de hiperviscosidade que esses pacientes apresentam, minimizando os efeitos tóxicos da mioglobina a nível renal. É bem reconhecido que a expansão volêmica com solução fisiológica, associada ou não à alcalinização da urina, exerce efeitos benéficos na prevenção da nefropatia por pigmentos, principalmente se instituída precocemente. A utilização de manitol, nestas circunstâncias, pode acarretar efeitos benéficos adicionais devido aos seus efeitos vasodilatadores, diuréticos e antioxidantes.2 É importante a monitorização constante das complicações, principalmente IRA, pneumonia aspirativa e tromboembolismo pulmonar.

O tratamento medicamentoso consiste no uso de drogas, destacando-se o dantrolene e os agonistas dopaminérgicos, tais como a bromocriptina e amantadina. O dantrolene foi inicialmente usado com base em seus efeitos no tratamento da hipertermia maligna, que se caracteriza por hipertermia, rigidez muscular e acidose metabólica, que ocorre em indivíduos geneticamente suscetíveis expostos a anestésicos.16 Esta substância age como relaxante muscular interferindo com o influxo de cálcio no retículo sarcoplasmático.5 Os agonistas dopaminérgicos D2, como a bromocriptina e amantadina são usados com base no mecanismo fisiopatológico acima descrito. Os resultados do tratamento medicamentoso ainda são controversos. Alguns estudos demonstraram redução significativa apenas no tempo de melhora e resolução dos sintomas, enquanto outros mostraram redução na mortalidade global.17 Apesar de não haver dados de protocolos clínicos controlados, a impressão clínica que se tem é de que o uso isolado ou associado dessas drogas é aparentemente benéfico, tanto na sintomatologia como na redução da mortalidade desses pacientes.

A eletroconvulsoterapia (ECT) tem sido usada esporadicamente nesses pacientes baseado nos efeitos benéficos na catatonia letal. Mann e cols. mostraram melhora com a ECT em 20 (74%) de 27 pacientes com SNM.18 Lazarus e cols. mostraram resposta favorável em 24 (83%) de 29 pacientes tratados. 19 Nesta forma de tratamento, parece ocorrer maior tendência desses pacientes a desenvolverem arritmias cardíacas e até mesmo parada cardíaca. No momento, não existem ainda dados suficientes sobre a eficácia e segurança da ECT em relação ao tratamento conservador. A ECT tem sido utilizada apenas nos casos sem resposta à terapêutica habitual, em casos de dúvida diagnóstica com catatonia letal, e em pacientes que melhoram da crise, mas mantêm quadro psiquiátrico que justifique a ECT.

Em conclusão, descreve-se um caso típico de síndrome neuroléptica maligna onde o paciente desenvolveu IRA grave, necessitando de diálise. O pronto diagnóstico desta rara e grave patologia é essencial para a instalação precoce de terapêutica adequada minimizando a sua morbidade e mortalidade.

Summary

Several complications due to neuroleptic drugs may occur, including the Neuroleptic Malignant Syndrome. This syndrome manifests by generalized muscle contraction, hyperthermia and consciousness disturbances.



Rhabdomyolysis may supervene in this syndrome especially in dehydrated patients causing acute renal failure (ARF) due to an ischemic and pigment-induced acute tubular necrosis. A clinical case of ARF occurring during a Neuroleptic Malignant Syndrome is reported. Pathophysiology, main causes, diagnosis and treatment modalities are discussed in this report. Early recognition and diagnosis of this syndrome are important in patients using neuroleptic drugs because of the possibility of early medical intervention, directly influencing outcome and mortality of such patients, especially preventing ARF through adequate hydration and urine alkalinization.

Referências

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Artigo recebido em 5 de junho de 1998 e aceito para publicação em 19 de outubro de 1998.


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