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MARCO ANTONIO BRAGA

ESTUDO COMPARATIVO DA AÇÃO DA PILOCARPINA E CEMIVELINA NA ESTIMULAÇÃO DO FLUXO SALIVAR EM HUMANOS

Monografia apresentada ao Centro de

Estudos Odontológicos São Leopoldo

Mandic, para a obtenção do título de

Especialista em Halitose.


CAMPINAS


2006

MARCO ANTONIO BRAGA



ESTUDO COMPARATIVO DA AÇÃO DA PILOCARPINA E CEMIVELINA NA ESTIMULAÇÃO DO FLUXO SALIVAR EM HUMANOS

Monografia apresentada ao Centro de

Estudos Odontológicos São Leopoldo

Mandic, para a obtenção do título de

Especialista em Halitose.

Orientadora: Profa. Dra. Olinda

Tarzia.

CAMPINAS


2006

Apresentação da Monografia em 02 / 05 / 2006 ao curso de Especialização em Halitose

___________________________________________________________________________

Coordenadora: Profa. Dra. Olinda Tarzia

___________________________________________________________________________

Orientadora: Profa. Dra. Olinda Tarzia



AGRADECIMENTOS

À Profa. Dra. Olinda Tarzia, pela orientação e também por todo o conhecimento a mim transmitido.

Ao Prof. Dr. Francisco Carlos Groppo, pela análise dos resultados e pelas informações que ajudaram na realização deste trabalho.

À minha esposa Jane e ao meu filho Arthur, pelo incentivo e compreensão.




SUMÁRIO

LISTA DE ILUSTRAÇÕES 6


LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS 7
RESUMO 8
1. INTRODUÇÃO 9
2. REVISÃO DA LITERATURA 12
2.1 Pilocarpina 12

2.2 Cemivelina 16

2.3 Saliva e fluxo salivar 16

2.4 Xerostomia 25

2.5 Xerostomia relacionada ao envelhecimento, uso de medicamentos

xerostômicos e fatores psicogênicos 39

2.6 Radioterapia 48

2.7 Quimioterapia e Doença Enxerto-Versus-Hospedeiro 59

2.8 Síndrome de Sjögren 62
3. PROPOSIÇÃO 80
4. MATERIAIS E MÉTODOS 81
4.1 Critérios de inclusão 81

4.2 Critérios de exclusão 81

4.3 Métodos de sialometria 84

4.4 Forma de análise dos resultados 84


5. RESULTADOS 86
6. DISCUSSÃO 89
7. CONCLUSÃO 96
ABSTRACT 97
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 98
ANEXOS 104

LISTA DE ILUSTRAÇÕES

TABELA 1 - Características da saliva observadas no presente estudo.


GRÁFICO 1 – Media (±erro padrão) de fluido salivar (em ml/min) em função do tempo (em

minutos) de acordo com cada fármaco avaliado.

TABELA 2 – Medias (±desvio padrão) e análise estatística (ANOVA e teste t LSD). Letras

distintas significam diferenças estatisticamente significantes (p<0.05).

TABELA 3 – Valores de fluxo salivar sob estímulo de pilocarpina 1% (ml/min).


TABELA 4 – Valores de fluxo salivar sob estímulo de cemivelina (ml/min).


TABELA 5 – União dos valores de fluxo salivar anotados nas Tabelas 3 e 4 (ml/min).



LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS

AC - Ácido cítrico

ANA - Anticorpos antinucleares

BMS - Burning Mouth Syndrome

CSV - Compostos sulfurosos voláteis

FDA - US Food and Drugs Administration

FLU - Fluxetina

IL-1 - Interleucina 1

IMI - Imipramina

IQV - Índice de qualidade de vida

MOC - Moclobemide

PRPs - Proteínas ricas em prolinas

RSO - Reclamações sensoriais orais

SS - Síndrome de Sjögren

TNF - Fator de Crescimento Tumoral

RESUMO

A xerostomia compromete significativamente a qualidade de vida do indivíduo e pode contribuir para ardência bucal e disgeusia, aumentar a suscetibilidade a infecções, cáries dentárias, gengivite, candidíase a quelite angular. Foram objetivos do presente estudo comparar o efeito da pilocarpina e da cemivelina como estimulantes do fluxo salivar em voluntários sadios e observar a correlação entre fatores como idade, peso, pressão arterial e a produção de saliva estimulada ou não-estimulada. Quarenta voluntários do sexo masculino, com idades variando entre 19 e 31 anos foram submetidos à pilocarpina 1% (60 µg/kg de peso, máximo 3.150 µg) e numa segunda etapa à cemivelina (30mg). Em cada uma das etapas foram feitas sialometrias (ml de saliva por min). As amostras de saliva foram colhidas previamente à estimulação da secreção salivar, sob estimulação mecânica, após a qual administrou-se as drogas (tempo zero), e sob estimulação mecânica e administração das drogas após 20, 40, 60, 80, 140 e 200 minutos, contadas a partir do tempo zero. Os resultados obtidos com os fármacos foram submetidos à análise de variância (ANOVA) e teste t de Student (5% de significância). A estimulação mecânica aumentou significativamente o fluxo salivar (p<0.05) no grupo da pilocarpina (de 0.33±0.21ml/min para 1.52±0.54ml/min) e cemivelina (de 0.50±0.27 para 1.44±0.51). A pilocarpina foi capaz de aumentar significativamente o fluxo apenas após 140 minutos da administração (p<0,05), enquanto que a cemivelina causou aumento significativo após 80 minutos.



1. INTRODUÇÃO

A existência de um fluxo salivar normal é essencial para a manutenção da saúde da cavidade bucal, pois a saliva desempenha uma função protetora importante para os tecidos moles e duros, protegendo-os mecanicamente pela lubrificação e limpeza, protegendo contra bactérias, vírus e fungos através de suas propriedades antibacterianas e promovendo a remineralização das lesões de cárie iniciais. A saliva desempenha também um importante papel relacionado à fala, gustação, preparo do bolo alimentar, mastigação, deglutição, manutenção da integridade da mucosa oral e gastrintestinal, retenção de próteses totais e controle do hálito (NAGLER, 2004).

Uma diminuição do fluxo salivar pode levar a uma sensação de boca seca denominada xerostomia, que pode ocorrer por razões fisiológicas e/ou não fisiológicas. A xerostomia fisiológica ocorre com todas as pessoas durante o sono, período em que o fluxo salivar diminui drasticamente (TARZIA, 2003). Porém, são diversos os fatores que podem levar a uma diminuição do fluxo salivar, podendo-se destacar o efeito colateral de medicamentos, exocrinopatias auto-imunes (Síndrome de Sjögren), radioterapia para tratamento de tumores das regiões de cabeça e pescoço, quimioterapia, doença enxerto-versus-hospedeiro, infecção por HIV, hepatite C, Diabetes mellitus, hipertensão, fibrose cística, depressão, envelhecimento, diminuição da função mastigatória, fumo, terapia cirúrgica envolvendo as glândulas salivares, trauma, má formação ou ausência das glândulas salivares (WYNN& MEILLER, 2000; DANIELS, 2000; VALICENA & ESCALONA, 2001; PORTER et al., 2004).

A ocorrência de xerostomia compromete de forma significativa a qualidade de vida do indivíduo, devido ao fato de acarretar dificuldades com a mastigação, deglutição e fala, e de provocar uma atrofia da mucosa bucal que pode levar a ocorrência de mucosite e de dificuldades para retenção de próteses dentárias. Ela pode contribuir também para os sintomas de ardência bucal e disgeusia, além de aumentar a suscetibilidade a infecções, cáries dentárias, gengivite, candidíase e quelite angular. Todas estas conseqüências podem ser responsáveis por deficiências nutricionais e dificuldades de comunicação (ANGELI & COSTA, 1995; VALICENA & ESCALONA, 2001; BERNARDI et al., 2002; NAGLER, 2004).

É muito importante diagnosticar e tratar a xerostomia, pois o aumento do fluxo salivar reduz ou elimina todas as complicações orais por ela causadas. Sialogogos mastigatórios e gustatórios podem ser utilizados para este fim, mas em casos mais severos de xerostomia, se faz necessário o uso de sialogogos farmacológicos, sendo utilizados para esses casos, entre outros, a pilocarpina e a cemivelina (TARZIA, 2003; FOX, 2004).

A pilocarpina é um alcalóide natural derivado de um arbusto sul-americano denominado Pilocarpus jaborandii (VIVINO, 2001). Trata-se de um parassimpatomimético, agonista colinérgico que age através do sistema nervoso colinérgico para estimular a secreção glandular (BRUCE, 2003), tendo atividade agonista em todos os receptores muscarínicos (M1-M5), porém, aumentando a secreção salivar através da estimulação direta de receptores muscarínicos pós-ganglionares M1 e M3 nas glândulas salivares (HENDRICKSON et al., 2004). Ela encontra-se disponível na forma de comprimidos (Salagen®), porém, a pilocarpina 1 ou 2% apresentada na forma de colírio (para esta finalidade utilizada por via oral) é a mais fácil de ser utilizada, por ser mais barata, mais fácil de ser adquirida e também mais fácil de se ajustar a dose, devido ao fato de ser ministrada em forma de gotas (TARZIA, 2003).

Da mesma forma que a pilocarpina, a cemivelina é um agente colinérgico parassimpatomimético, agonista muscarínico, porém, com maior especificidade para receptores muscarínicos M1 e M3, tendo, teoricamente, mais eficácia e menos efeitos colaterais que a pilocarpina, pois a maioria dos receptores existentes nas glândulas salivares é do subtipo M3 (FOX et al., 2001; HENDRICKSON et al., 2004; FOX, 2004).

Os profissionais que se dispõem a atuar no tratamento da xerostomia necessitam buscar conhecimento a respeito dos medicamentos que atuam na estimulação do fluxo salivar, para que possam indicá-los de maneira correta, respeitando suas contra-indicações, com conhecimento de seus efeitos colaterais e dos efeitos benéficos que podem ser obtidos pelo seu uso, para que possam oferecer aos pacientes um alívio ao desconforto causado por esta condição.



2. REVISÃO DA LITERATURA

2.1 Pilocarpina

A pilocarpina (Salagen® - MGI Pharma, Inc.Bloomington, MN) é classificada como um parassimpatomimético, agonista colinérgico, que estimula a secreção glandular através da ação no sistema nervoso colinérgico, sendo indicada para tratamento de fluxo salivar inadequado. Este pode ocorrer como conseqüência da radioterapia contra carcinomas de cabeça e pescoço, sendo também utilizada para tratamento de xerostomia em conseqüência da Síndrome de Sjögren (SS). Pouca informação está disponível a respeito do metabolismo e eliminação do fármaco em humanos, imaginando-se ocorrer pelas sinapses neurais e provavelmente no plasma, sendo excretada através da urina (BRUCE, 2003).

A meia-vida para uma dose de 5mg é de 0,76 horas e de 1,35 horas para uma dose de 10mg. Efeitos sobre a contagem sanguínea não são conhecidos, sendo os efeitos adversos mais comumente relatados sudorese, náusea, rinite, diarréia, calafrios, rubor, aumento da freqüência urinária, tontura e astenia, sendo que a incidência dos efeitos adversos mais comuns aumenta com a dose. A dose recomendada é 5mg três ou quatro vezes ao dia, sendo a droga fabricada na forma de comprimidos para administração oral. A dose usual oscila entre 15 a 30 mg por dia, sendo que o paciente não deve exceder dois comprimidos por dose. Por não possuir revestimento entérico, a pilocarpina pode ser triturada para administração. A pilocarpina deve ser armazenada em local com temperatura controlada, variando entre 15°C e 30°C, distante do calor e da luz, pois calor e umidade podem causar decomposição da droga. Com relação à interação com outras drogas, o autor coloca as recomendações do fabricante para que a pilocarpina seja usada com cuidado em pacientes tomando beta-bloqueadores para tratamento de angina e hipertensão, devido à possibilidade de indução de um ritmo cardíaco anormal. Pode-se esperar um efeito aditivo quando a pilocarpina é administrada concomitantemente com outras drogas que apresentam um efeito parassimpatomimético, podendo-se esperar também um efeito antagônico ao das drogas anticolinérgicas administradas de forma concomitante. Os agonistas colinérgicos podem apresentar efeitos no sistema nervoso central relacionados à dose, devendo-se considerá-los quando da necessidade de tratamento para pacientes com distúrbios cognitivos e psiquiátricos. São citados pelo autor como contra-indicações para o tratamento com pilocarpina as condições de asma incontrolada, hipersensibilidade conhecida à pilocarpina, situações em que mióse é indesejável, como por exemplo, irite aguda e glaucoma de ângulo fechado. Outros problemas médicos que podem afetar o uso de pilocarpina incluem doenças da vesícula biliar, doenças do coração ou vasos sanguíneos, deterioração renal, deterioração cognitiva, doença por úlcera péptica e descolamento de retina. O autor ainda destaca a necessidade de o paciente ser informado de que a pilocarpina pode causar distúrbios visuais (embassamento) e deterioração da percepção de profundidade, especialmente à noite, podendo também causar vertigens ou tontura. Deve haver também o aconselhamento referente à necessidade de ingestão de ao menos dois a três litros de líquidos por dia, devido ao efeito colateral de sudorese, comumente relatado (BRUCE, 2003).

BEN SLAMA & DJEMIL (2003) também fazem uma descrição detalhada da pilocarpina como sendo um parassimpatomimético que reproduz os efeitos muscarínicos da acetilcolina, sendo utilizada também em colírios para que seja aplicada localmente nos olhos a fim de produzir mióse e uma diminuição da pressão intra-ocular, porém, por via geral estimula a secreção de glândulas exócrinas, particularmente das salivares e sudoríparas. Sendo utilizada há décadas para o tratamento de glaucoma, seu uso foi proposto para tratamento de secura bucal a partir de 1994, sendo que, para esta finalidade, a droga é utilizada por via oral. Os autores colocam como alternativa ao uso da pilocarpina em forma de comprimido (Salagen®) para tratamento de hipossalivação e xerostomia, a utilização de um colírio com 2% de pilocarpina, administrado por via oral, na razão de quatro a cinco gotas quatro vezes ao dia. A pilocarpina por via oral, na dose de 5 a 10 mg três vezes ao dia, atinge seu nível máximo em uma hora. A meia-vida de eliminação é de aproximadamente uma hora, com uma concentração máxima média de 10 ng/ml e 41 ng/ml para as doses de 5 e 10 mg respectivamente. As concentrações plasmáticas são mais elevadas nos idosos e a absorção oral da pilocarpina é mais lenta em razão da alimentação. A pilocarpina age diretamente sobre os receptores muscarínicos do sistema nervoso parassimpático estimulando os músculos lisos de diversos órgãos e também as glândulas exócrinas. Os autores relacionam como efeitos indesejáveis no tratamento com pilocarpina a hipersudorese, náusea, tremores, rinite, manifestações súbitas e passageiras de calor, aumento da freqüência urinária, astenia, sensações vertiginosas, cefaléias, diarréias, lacrimejamento e hipertensão. Segundo os autores, as contra-indicações para o uso da pilocarpina são a hipersensibilidade à droga, asma não controlada, irite, glaucoma de ângulo fechado, amamentação e gravidez. O medicamento deve ser utilizado com precaução nas seguintes situações: pacientes asmáticos, doenças cardiovasculares, úlcera péptica, doença das vias biliares, insuficiência renal, disfunção hepática, problemas cognitivos e psiquiátricos, risco de desidratação e em pacientes utilizando beta-bloquedores. A pilocarpina se opõe ao efeito medicamentoso anticolinérgico (atropina). Nos casos de sobre dosagem, pode-se recorrer à atropina (0,5 mg a 1 mg por via subcutânea ou intravenosa) e eventualmente à adrenalina (0,3 a 1 mg).

Em um artigo publicado por HENDRICKSON et al. (2004), que trata sobre a toxicidade da pilocarpina no tratamento da xerostomia, encontra-se uma descrição da referida droga, classificando-a como um agente agonista muscarínico com atividade em todos os receptores muscarínicos (M1-M5), sendo um alcalóide terciário oriundo de um arbusto sul-americano (Pilocarpus jaborandii). Produz efeito muscarínico central e periférico após 20 minutos de sua ingestão, sendo rapidamente absorvida do trato gastrintestinal. Estimulação dos receptores muscarínicos centrais pode causar confusão, agitação e apreensão. Estimulação central dos receptores M4 pode levar a tremores semelhantes a Parkinson. Estimulação dos receptores periféricos produz salivação, lacrimejamento, rinorréia, bronco espasmos, broncorréia, aumento da freqüência urinária, defecação, aumento da peristaltia, vômito, sudorese, mióse e bradicardia. Com relação ao seu metabolismo, o autor coloca que a pilocarpina é predominantemente hidrolisada nos tecidos e plasma para ácido pilocárpico e que metabolismo hidrolítico e oxidativo adicional pode ocorrer no fígado, sendo uma minoria da pilocarpina excretada de forma não modificada através da urina. A meia-vida da pilocarpina é de aproximadamente 0,76 a 1,3 horas. A pilocarpina, que por muito tempo tem sido utilizada em preparados oftalmológicos para tratamento de glaucoma, é também utilizada atualmente para tratamento de xerostomia decorrente da radioterapia para tratamento de tumores de cabeça e pescoço, SS, doença crônica enxerto-versus-hospedeiro e efeitos colaterais anticolinérgicos de opióides. O aumento da salivação é decorrente da estimulação de receptores muscarínicos pós-ganglionares M1 e M3 nas glândulas salivares. A estimulação dos receptores M2 predominantes no coração é responsável pelos efeitos colaterais cardíacos decorrentes do uso da pilocarpina.

2.2 Cemivelina

A cemivelina hidroclorada (Evoxac®-Daiichi) é um derivado da acetilcolina aprovado para tratamento da xerostomia nos casos de SS, com uma alta afinidade pelos receptores muscarínicos ligados no epitélio das glândulas lacrimais e salivares, com uma muito mais baixa afinidade por receptores cardíacos. É rapidamente absorvida no trato gastrintestinal, alcançando um pico de concentração em aproximadamente 90 minutos, sendo metabolizada no fígado e excretada principalmente pela urina e apresentando uma meia-vida plasmática de aproximadamente cinco horas. Os efeitos adversos relatados como os mais freqüentes para a cemivelina são a sudorese excessiva e náusea, podendo ocorrer também rinite, diarréia e distúrbios visuais, especialmente à noite. As contra-indicações existem para os casos de asma não controlada, glaucoma de ângulo fechado e irite. Pode haver efeitos aditivos em condução cardíaca lenta para pacientes tomando beta-bloqueadores e também um efeito antagônico relacionado às drogas antimuscarínicas, tais como atropina e escopolamina. Pacientes com deficiência de atividade da enzima CYP2D6 que metaboliza a cemivelina, podem correr risco maior de efeitos adversos (CEVIMELINE..., 2000).



2.3 Saliva e fluxo salivar

SREEBNY (2000) avaliou a saliva nas condições de saúde e de doença, iniciando com uma descrição do que ocorre numa situação de boca seca, citando dentre outras conseqüências dessa condição, a alteração do paladar, fala dificultada, problemas de mastigação, aumento da ocorrência de cáries, mau hálito e infecção por fungos. O autor coloca dados a respeito da prevalência da condição de boca seca, sendo esta maior em mulheres do que em homens (33,3% x 20,8%), sendo que esta prevalência aumenta com a idade e também com o uso de medicamentos. Segundo um levantamento feito pelo autor, fica claro que, para cirurgiões dentistas, a xerostomia não é um assunto importante. Iniciando a falar sobre fluxo salivar, o autor define saliva total (aquela obtida da soma de todas as glândulas salivares) como um indicador da umidificação da boca, saliva não estimulada (em repouso) como aquela que reflete a taxa de fluxo basal, estando em nossas bocas por aproximadamente 14 horas por dia, sendo a secreção que recobre os tecidos orais, promovendo muito de sua proteção. É definida também a saliva estimulada como sendo aquela primariamente associada com a função alimentar da saliva, estando em nossas bocas por aproximadamente duas horas por dia. A saliva total em repouso origina-se 70% das glândulas submandibular e sublingual, 15 a 20% da parótida e 5 a 8% das glândulas salivares menores. A saliva estimulada origina-se aproximadamente 45 a 50% da glândula parótida. Baseado em alguns estudos, o autor coloca valores para as taxas de fluxo salivar em repouso e estimulado, classificando-se para repouso como muito baixa a taxa num valor menor que 0,1 ml/min, baixa de 0,1 a 0,25 ml/min e normal de 0,25 a 0,35 ml/min. Para a taxa de fluxo salivar em condições estimuladas, os valores colocados são: muito baixa quando menor que 0,7 ml/min, baixa de 0,7 a 1,0 ml/min e normal de 1,0 a 3,0 ml/min. Avaliando diversos estudos relacionados a fluxo salivar total e envelhecimento, o autor observa que com o avanço da idade o fluxo salivar em repouso tende a diminuir, enquanto que com relação ao total de saliva estimulada, os resultados são conflitantes. Mudanças histológicas relacionadas à idade também são descritas no trabalho, mostrando que existem aproximadamente 20 a 40% de diminuição do volume acinar com a idade para as glândulas parótida e submandibular, aumentando-se a área ocupada por gordura e tecido fibroso, porém, não sendo observadas mudanças para os ductos. O mesmo tem sido observado para as glândulas salivares menores. Analisando individualmente as medições de fluxo salivar oriundas de cada glândula com o decorrer da idade, o autor fala a respeito de estudos que apontam um declínio de 40% na taxa de fluxo salivar, tanto em repouso como estimulado, para a glândula submandibular, a ausência de mudanças nas taxas de fluxo salivar para a glândula parótida e uma mudança funcional para as glândulas salivares menores, variando de acordo com a região da boca, sendo observado um fluxo mais baixo para as glândulas palatinas, fluxo mais alto para as glândulas bucais e linguais e um fluxo intermediário nas glândulas labiais. Avaliando essas informações, o autor explica a modesta diminuição do fluxo total estimulado, apesar da redução acinar, pelo fato de a maioria dos órgãos, quando estimulados, poderem compensar a perda de parênquima. Com relação à xerostomia, o autor faz a colocação de que boca seca não é um indicador seguro de hipofunção salivar, pois estudos concluíram que certos indivíduos relatam ter a boca seca sem apresentarem hiposalivação, enquanto que em outros casos observa-se o contrário. É descrito também o balanço da saliva na cavidade bucal, com destaque para o clearence salivar, que é o processo pelo qual substâncias são removidas da cavidade oral, sendo fundamentais para este processo o ato de engolir e também o fluxo salivar. Através deste processo, restos de alimentos, açúcar, bactérias orais e agentes nocivos são removidos da boca. O processo de clearence começa com a deglutição, que num primeiro estágio (oral) é voluntário, sendo involuntário nos estágios seguintes (faríngeo e esofagiano). Após a deglutição, existe um influxo de saliva não estimulada que é distribuído através da boca, misturando-se com o seu conteúdo e diluindo-o, recobrindo também a membrana mucosa oral. O volume de saliva aumenta até alcançar um valor máximo, ponto em que outra deglutição ocorre, recomeçando o processo. A pequena quantidade de saliva que permanece é denominada saliva residual, aderindo-se como um pequeno filme nas membranas mucosas e superfícies dos dentes, fluindo para dentro dos interstícios entre os dentes, contendo dissolvidas em si algumas substâncias protetoras da cavidade oral, como enzimas, peptídeos antibacterianos, anticorpos, etc. Segundo estudos citados pelo autor, o valor médio para o volume máximo de saliva foi determinado em 1,07ml e o volume médio de saliva residual foi de 0,77 ml. Um outro estudo mostra que a espessura do filme de saliva nos dentes e na mucosa oral varia entre 0,01 e 0,07 mm, sendo que o palato e o lábio superior são os mais secos, isto é, cobertos com um filme menos espesso, enquanto que o assoalho da boca e a área posterior do dorso da língua são as mais úmidas. A alegação de secura bucal depende do volume de saliva presente na mucosa oral e da taxa de evaporação de sua superfície. O palato duro comumente é a área da boca em que primeiro sente-se a sensação de boca seca devido ao fato do mesmo conter poucas glândulas menores, ser relativamente distante dos orifícios de saída das glândulas salivares maiores e de estar mais sujeito à evaporação do que as outras áreas da boca. Definindo a xerostomia como um sintoma de doença, primeiramente induzida por hipofunção salivar responsável pela diminuição da taxa de fluxo em repouso, o autor afirma que, com exceção da hiperventilação decorrente da respiração bucal, todas as possíveis causas de xerostomia são condições ou doenças sistêmicas e não condições locais, destacando quatro importantes causas: drogas, irradiação da região de cabeça e pescoço, SS e diminuição da mastigação. Com relação às drogas, o autor diz que uma ampla variedade de medicamentos, referidos como drogas xerostômicas, podem induzir boca seca. A hipofunção salivar ocorre também, quase que invariavelmente, em pacientes em que as glândulas salivares foram irradiadas devido a câncer de cabeça ou pescoço, sendo, nos casos de altas doses, profunda e permanente. A SS é descrita pelo autor, de forma resumida, como uma doença auto-imune, multi-sistêmica e crônica, que acarreta, dentre outras, hipofunção generalizada das glândulas exócrinas, com conseqüente diminuição da secreção salivar. Relacionado à mastigação, o autor fala sobre a vulnerabilidade das glândulas salivares à diminuição da mesma, colocando como causas mais comuns para a diminuição da mastigação a perda total ou parcial dos dentes, a presença de dentadura, diminuição da força de mordida, disfunção da articulação temporomandibular, cáries extensas, doença periodontal, dor, imobilização da mandíbula e consumo de dietas moles ou líquidas. A mastigação induz um aumento do fluxo salivar estimulado, facilitando a gustação, deglutição, alimentação, aumento do clearence salivar, proteção oral e esofagiana contra os ácidos danosos, ajuda na remineralização dos dentes e manutenção do pH neutro na placa bacteriana. O ato de mastigar pode ser estimulado pelo uso de alimentos consistentes ou de um elemento sialogogo, como por exemplo, goma de mascar sem açúcar. O autor ainda salienta a possibilidade de se utilizar a saliva para o diagnóstico de várias doenças orais e não orais, podendo utilizá-la também para monitorar drogas.

KOSHIMUNE et al. (2003) determinou se a redução no fluxo salivar influenciaria a produção de mau odor oral, avaliando-se a relação entre o fluxo salivar e o nível de compostos sulfurosos voláteis (CSV) na cavidade bucal e também entre o fluxo salivar e outros parâmetros relacionados com o mau odor, tais como saburra lingual e bolsa periodontal. Os autores iniciam com uma breve exposição a respeito da origem dos CSV, através do metabolismo bacteriano (bactérias Gram negativas) de aminoácidos provenientes de restos alimentares, células descamadas da mucosa bucal e leucócitos, colocando a saburra e as bolsas periodontais como as principais fontes de CSV, com relação ao perfil das bactérias. Os autores colocam também a diminuição do fluxo salivar como um fator de grande contribuição para a produção de mau odor bucal, pelo fato de haver, nessa situação, uma redução do mecanismo de limpeza profunda da cavidade bucal, que predispõe a flora bacteriana bucal à proliferação de microrganismos Gran negativos, responsáveis pelo surgimento do mau odor. Os resultados de estudos não mostraram uma correlação significativa entre o nível de CSV na cavidade bucal e as taxas de fluxo salivar em repouso e estimulado, entretanto, os resultados revelaram que indivíduos com uma taxa de fluxo salivar em repouso menor que 0,1 ml/min tinham um nível de CSV mais alto na cavidade bucal que aqueles que apresentavam um fluxo salivar em repouso maior que 0,1 ml/min, sugerindo que a extrema redução do fluxo salivar pode ser um fator de risco para a geração de mau odor bucal. O nível de CSV em indivíduos com uma redução extrema no fluxo salivar estimulado (valores menores que 0,7 ml/min) não apresentavam diferença significativa em relação aos outros indivíduos, sugerindo que a redução do fluxo salivar estimulado não está associada com a geração de CSV. Os resultados sugerem também que a redução do fluxo salivar em repouso pode influenciar também a formação de saburra lingual e a saúde periodontal, sendo o mau odor bucal causado pela interação de múltiplos fatores de risco. Baseados nos resultados, os autores concluíram que em adição à saburra lingual e saúde periodontal, uma redução do fluxo salivar em repouso influencia a geração de CSV. Assim, uma extrema redução da taxa de fluxo salivar em repouso está associada com a geração de mau odor bucal.

A eficiência mastigatória sob as condições de hipo e/ou hipersalivação foi avaliada no estudo realizado por ISHIJIMA et al. (2004). Com o propósito de induzir hiposalivação nos voluntários, foi utilizada a atropina 0,5 mg. Para a indução de hipersalivação foi utilizada a pilocarpina 5 mg. A eficiência mastigatória após a ingestão de atropina foi significativamente mais baixa que aquela apresentada antes da medicação. A eficiência mastigatória antes e após a ingestão de pilocarpina não mudou significativamente. Baseados nos resultados, os autores concluíram que a redução da secreção salivar causa redução da função mastigatória, entendendo-se então que a saliva desempenha um importante papel com relação a esta função.

DAWES (2004), em seu trabalho, acessando valores determinados em outros estudos realizados, procurou determinar quanta saliva é suficiente para evitar-se a xerostomia. Ele define a xerostomia como uma sensação subjetiva de boca seca, ocorrendo quando o fluxo salivar é menor que a taxa de fluido perdida da boca por evaporação e por absorção de água através da mucosa bucal. A evaporação pode ocorrer somente durante a respiração bucal e poderia alcançar um valor máximo de 0,21 ml/min, embora normalmente seja muito menor. O autor coloca também que a saliva tem um sexto da pressão osmótica do fluido extracelular, criando assim um gradiente através da mucosa, responsável pela absorção de água salivar. A absorção máxima é calculada em 0,19 ml/min, caindo para zero quando a saliva torna-se isotônica. Os fluidos entram na boca através dos ductos das várias glândulas salivares e são perdidos por meio da deglutição, evaporação e absorção através da mucosa oral. Usualmente, a taxa de fluxo que entra na boca excede a saliva perdida. A saliva que permanece na boca após a deglutição é denominada saliva residual, estando presente no filme que recobre a mucosa bucal e os dentes. A espessura do filme de saliva varia de acordo com a região, sendo observada a menor espessura no palato duro (menor que 10 um), podendo rapidamente ser reduzida a zero devido à evaporação causada pela respiração bucal e também pela absorção através da mucosa oral, resultando em xerostomia. O autor conclui que, na prática, uma taxa de fluxo salivar não estimulado de, ao menos, 0,1 a 0,3 ml/min provavelmente seja suficiente para evitar a xerostomia.



HERSHKOVICH & NAGLER (2004) desempenharam análise gustatória e análise salivar em pacientes com síndrome de ardência bucal (“burning mouth syndrome” -BMS), xerostomia ou distúrbios da gustação, comparando-os com um grupo controle. A análise salivar incluiu taxa de fluxo, análises bioquímica e imunológica. A análise de gosto incluiu medidas de distúrbios de acuidade em detectar as quatro sensações básicas de gosto (doce, amargo, azedo e salgado) em várias concentrações. Na introdução do trabalho, os autores descrevem o papel da saliva com relação à percepção do gosto, dizendo que no início do processo, a saliva age como um solvente para as substâncias relacionadas com o gosto, com as mesmas difundindo-se nos receptores gustativos. Durante esse processo, alguns constituintes salivares interagem com as substâncias relacionadas ao gosto, como por exemplo, algumas proteínas salivares que podem ligar-se com substâncias para o gosto amargo. Alguns constituintes da saliva podem estimular continuamente os receptores gustativos, resultando em alterações da sensibilidade gustativa. A saliva protege os receptores gustativos de danos causados pelo ressecamento ou por infecções bacterianas e também da atrofia por desuso via uma diminuição no transporte de estímulos gustativos para o local dos receptores. Os resultados do estudo mostram que o fluxo salivar médio nos pacientes com queixa foi similar nos três grupos, sendo mais baixo que no grupo controle, entretanto, as diferenças não foram estatisticamente significativas. A análise sialoquímica mostrou que a composição da saliva dos três grupos estudados estava alterada e muito similar com relação a todos os parâmetros bioquímicos e imunológicos envolvidos, exceto para ácido úrico e potássio, que estavam similares ao controle. A análise gustativa mostrou que 21% dos pacientes do grupo controle demonstraram distúrbios relacionados ao gosto, enquanto que nos três grupos estudados, o percentual de pacientes que demonstraram um ou mais distúrbios relacionados ao gosto foi significativamente mais alto e muito similar. O mais relevante resultado deste estudo é a grande similaridade das análises salivar e gustativa nos três grupos estudados, sendo significativamente diferente do resultado das análises obtidas do grupo controle. Os resultados obtidos no estudo, sustentados por outros estudos já realizados e citados pelos autores, consideram a sugestão de que BMS está relacionada com a ativação de mecanismos periféricos de gosto. Assim, BMS idiopática, alterações do gosto e xerostomia com etiologia não estabelecida podem ser diferentes expressões da mesma neuropatia oral, apenas representando uma desordem de trajetória da dor periférica. Os autores concluem que os resultados do estudo demonstram que concomitantes análises salivares e gustativas são conclusivas em distinguir indivíduos controle de pacientes que reclamam de BMS, alterações ligadas ao gosto e/ou xerostomia, podendo fornecer uma importante ferramenta de diagnóstico para o tratamento clínico desses pacientes, podendo também sugerir um possível mecanismo de entendimento da neuropatia local para essas reclamações.

Em um estudo envolvendo 159 voluntários, FENOLL-PALOMARES et al. (2004) tiveram por objetivo analisar a taxa de fluxo salivar, o pH e a capacidade tampão da secreção salivar basal em um grupo de indivíduos sãos e sua relação com a idade e sexo, assim como com outras variáveis individuais como obesidade, tabagismo e ingestão de álcool. Os resultados obtidos mostram que a idade mais avançada condiciona a uma diminuição significativa do fluxo salivar. Os indivíduos mais jovens, com idade inferior a 44 anos, apresentaram uma taxa de fluxo salivar maior que aquela apresentada pelos indivíduos com idade superior a 44 anos. O fluxo salivar mostrou-se maior para os homens do que para as mulheres e a capacidade tampão da saliva mostrou uma correlação positiva com o fluxo salivar e uma menor concentração de bicarbonato para as mulheres. As variáveis individuais avaliadas (obesidade, tabagismo e consumo de álcool) não exerceram influência sobre as características salivares de fluxo e capacidade tampão.



DODDS et al. (2005) fizeram uma revisão sobre saliva e seus benefícios para a saúde, abordando cárie dental, idade, doenças sistêmicas e secreção salivar. Os autores fazem uma exposição sobre a composição salivar, descrevendo a secreção salivar primária como um plasma ultra filtrado que é isotônico, sendo que a reabsorção de cloro e sódio no sistema de ductos resulta em uma secreção final marcadamente hipotônica. Abordando os constituintes orgânicos da saliva, eles fazem um apanhado a respeito de suas proteínas, como sendo uma ampla variedade de proteínas únicas, com função biológica de particular importância para a saúde bucal. Muitas dessas proteínas contêm altos níveis de prolina, sendo então designadas proteínas ricas em prolina (PRPs). As PRPs ácidas são encontradas na película adquirida do esmalte. A proteína estaterina permite que a saliva mantenha seu estado de supersaturação com relação a cálcio e fosfato. A histatina tem um importante efeito anticandidíase. A mucina, pelo seu alto grau de glicosilação e potencial para hidratação previne ressecamento, sendo que suas propriedades viscoelásticas promovem lubrificação. A mucina também pode ligar-se com toxinas, aglutinar bactérias, interagir com células do hospedeiro e é um importante componente da película adquirida. Sugere-se que a mucina também protege o esôfago na doença do refluxo gastroesofágico. Outras proteínas antimicrobianas da saliva são lisozima, lactoferrina, peroxidase e imunoglobulina A (IgA). Com relação à mastigação e fluxo salivar, os autores apresentam uma série de estudos que sugerem que o aumento da mastigação pode aumentar a secreção salivar, enquanto que a redução no esforço mastigatório tem um efeito reverso. No que diz respeito à composição salivar e cárie, os autores classificam como fundamental a influência da saliva no processo de cárie devido ao fato da saliva afetar de alguma forma os dentes, placa e substrato. A interação entre saliva e cárie manifesta-se através da taxa de fluxo e clearence, pH e capacidade tampão, homeostase cálcio-fosfato e efeitos sobre o metabolismo das bactérias e também adsorção para os tecidos orais. Ao falar sobre saliva e idade, os autores, baseados em resultados de diversos estudos, apontam para um declínio da secreção salivar com o aumento da idade da população em geral. Ao final, os autores abordam os efeitos de drogas sobre a função salivar, colocando que existem evidências de que com o aumento do número de medicamentos tomados por um indivíduo há uma correspondente diminuição da secreção salivar. Com relação aos efeitos da radiação sobre o fluxo salivar, é feita uma descrição dos pacientes que receberam radioterapia para tratamento de câncer de cabeça e pescoço como pessoas com baixo fluxo salivar e alta atividade de cárie, conseqüentes da destruição das células acinares, que são bastante sensíveis à radiação.
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