O fator de von Willebrand: Estrutura e função – o papel da adamst-13



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O fator de von Willebrand: Estrutura e função – O papel da ADAMST-13
Rosangela de Paula Silva Soares

Fundação Pró-Sangue Hemocentro de São Paulo – Superintendência de Pesquisa – São Paulo, SP - Brasil


O fator de von Willebrand (FVW), uma glicoproteína adesiva envolvida na agregação plaquetária e, transportador do fator VIII circulante no plasma, tem forma multimérica de massa molecular variável de 500 a 20.000 kDa. É sintetizado exclusivamente nos megacariócitos e células endoteliais e é também encontrado no plasma, subendotélio e grânulos  das plaquetas. O FVW desempenha papel importante na adesão de plaquetas ao subendotélio vascular e na formação de trombos. Em condições fisiológicas, os multímeros do FVW de altíssimo peso molecular, uma vez secretados no plasma, sofrem proteólise. A clivagem excessiva do FVW em condição de shear stress aumentado, sugere que sua conformação flexível é responsiva às forças de cisalhamento.

Em condições patológicas, a composição multimérica do FVW, pode estar alterada no sentido de aumento ou diminuição das formas de alto peso molecular. Assim, por exemplo, na deficiência da protease responsável por sua degradação, passam a ser detectados no plasma, multímeros de altíssimo peso molecular, como os secretados pelas células endoteliais. A presença desses assim chamados multímeros supranormais, configura uma situação de predisposição à trombose, como por exemplo, na púrpura trombocitopênica trombótica (PTT).

A PTT é caracterizada pela destruição intravascular de eritrócitos e plaquetas, resultando em anemia e trombocitopenia. Em 1955, Gasser e colaboradores, descreveram as mesmas manifestações da PTT em crianças; o distúrbio recebeu o nome de síndrome urêmica hemolítica (SUH). Distinguir PTT de SUH não é tarefa fácil, uma vez que as características clínicas e laboratoriais das duas doenças são muito parecidas. No entanto, o estudo de proteases que quebram o FVW veio ajudar na distinção das duas síndromes.

Descrito em 1999, a ADAMTS-13 (a desintegrin and metalloproteinase domain, with thrombospondin type 1 motif) é elemento da família de metaloproteinases, sendo a principal moduladora fisiológica do tamanho do FVW no plasma.

Foi observada uma relação inversa entre FVW e ADAMTS-13 no plasma, ou seja, a alta concentração do fator associa-se à diminuição de ADAMTS-13, por exemplo, em casos como inflamação crônica ou infusão de desmopressina. A associação negativa entre FVW e ADAMTS-13 pode ter implicações clínicas, porque os altos níveis de FVW representam risco para doença cardiovascular; a ocorrência de baixas concentrações da principal protease que quebra o FVW, pode contribuir para o aumento desse risco.

Em contraste, em outras situações, o desaparecimento dos multímeros de alto peso molecular, que são biologicamente os mais competentes em promover interação entre plaquetas e destas com o subendotélio, pode acarretar a diminuição da atividade biológica do FVW, tendo como conseqüência o sangramento. Esta situação é observada em algumas doenças adquiridas e outras hereditárias como a doença de von Willebrand, que tem caráter hemorrágico.

A proteína do FVW pode ser alterada quantitativa e qualitativamente em processos patológicos. A análise estrutural, corresponde à caracterização do padrão multimérico e composição das subunidades, utilizando-se a técnica de Western blotting. Há evidências de anormalidades multiméricas do FVW em situações envolvendo hipoxemia, eritrocitose e trombocitopenia. Em nosso laboratório, o estudo da estrutura do FVW no estado hipoxêmico crônico associado a extensas lesões vaso-oclusivas na circulação pulmonar em indivíduos portadores de cardiopatias congênitas, mostrou a perda de grandes multímeros, associada à trombocitopenia e proporcional à gravidade da hipoxemia.

Em resumo, a caracterização da ADAMTS-13 acrescentou informações relevantes ao que se conhecia sobre a estrutura e função do FVW, passando a ser importante o estudo deste fator em situações patológicas.







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