O impacto da Física na Biologia e Medicina



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O impacto da Física na Biologia e Medicina

Harold Varmus


Existe uma longa tradição dos físicos e técnicas baseadas em física fazerem importantes contribuições para a biologia e medicina.

Aqui, o diretor do Instituto Nacional de Saúde, um dos maiores centros de pesquisa do mundo defende a tese de que esta tradição deve continuar.
O objetivo da maioria da pesquisa biomédica é a descoberta de novos conhecimentos que irão orientar para uma melhoria na saúde.

No National Institutes of Health (NIH), nos EUA nós fazemos isso baseados nas pesquisas de prevenção, detecção, diagnósticos e tratamento de doenças e incapacitações provenientes da mais rara desordem genética no resfriado comum assim como pesquisa nos princípios básicos da biologia.


Neste artigo eu gostaria de discutir minha convicção de que só podemos investir financeiramente numa guerra efetiva contra as doenças se a sociedade científica dominar muitas disciplinas, não somente biologia e medicina. Essas disciplinas aliadas vão da matemática, engenharia e ciência da computação até a sociologia, antropologia e ciência comportamental (psicologia). Mas o peso das evidências históricas e a projeção para o futuro colocam a física e química como as mais proeminentes dentre essas disciplinas.
FISICA E BIOLOGIA
Discutirei os efeitos da física na ciência médica a partir de três perspectivas:

1ª - O corpo humano e seus componentes são objetos físicos que podem ser analisados, medidos e alterados de mesma maneira que um físico pode fazer com qualquer objeto físico.

2º - Lembrarei você de uma enormemente importante fase na história da biologia, na qual físicos transformaram o estudo de seres vivos ajudando a descobrir os princípios da hereditariedade.

3ª - Descreverei alguns problemas contemporâneos nas ciências biomédicas que acredito apresentarem desafios para físicos, iniciantes ou experientes. Explicarei também os meios pelos quais o Instituto Nacional de Saúde está tentando facilitar a passagem de um treinamento formal em física para um ativo, investigativo papel nas ciências biomédicas


Sou somente o último numa longa fila de comentaristas que mostraram ser realmente óbvio que, por pelo menos várias centenas de anos, físicos – e especialmente seus princípios, métodos e máquinas – têm iluminado nossa visão sobre o corpo humano e de todo ser vivo.
Esta noção me foi trazida muito cedo, quando meu pai, um Médico Generalista cujo consultório era diretamente ligado à nossa casa, mostrou-me como o raio-x e a fluorografia podia mostrar os ossos e pulmões de nossos animais domésticos e de seus pacientes e o ajudava a fazer diagnóstico de doenças. Röentgen e Edison foram os pioneiros nisso. O significado de usar as descobertas da física para entender as funções vitais, chamou-me a atenção pela primeira vez na faculdade, quando um dos meus primeiros projetos independentes requeria que eu tentasse explicar os repetitivos picos e vales do meu eletrocardiograma como um registro das variações de tensão elétricas no salgado mar do corpo humano. E na escola de medicina eu fiquei sabendo que os experientes pesquisadores do nosso departamento da bioquímica tornaram-se famosos por serem os primeiros a "marcar" células vermelhas com radioisótopos facilmente detectáveis para saberem quanto tempo essas células sobrevivem no corpo.
Essas poucas lembranças pessoais são somente uma amostra de centenas de métodos e técnicas baseadas em física que têm sido aplicados para ver um corpo vivo sem os danos de uma dissecação anatômica ou para visualizar pequenos componentes dos seres vivos.
Um levantamento mais sistemático desse tópico foi oferecida pelo laureado físico Robert Hosfad ,de Stanford, numa palestra para a Academia Nacional de Ciência em 1983 (veja tabela). É instrutivo observar número de métodos que podem ser classificados como técnicas que nos permitem visualizar o interior do corpo humano com resolução cada vez maior ou nos permite ver elementos cada vez menores componentes do corpo.
O
s métodos de “macro-imagem” incluem a radiologia convencional, tomografia de varredura computadorizada, ultra-som, tomografia de emissão de pósitron (positron-emission tomography-PET) e imagem de ressonância magnética (magnetic resonance Imaging-MRI). O impacto desses procedimentos na prática médica é inquestionável e continua a crescer na medida em que novos métodos e novas aplicações aparecem. Dois recentes exemplos mostram o estimulante potencial tanto para a clínica médica quanto para o trabalho investigativo – o uso combinado da PET da MRI para fornecer imagens do cérebro humano em ação (figura 1) e uso da MRI para analisar as características estrutural e funcional do coração humano doente.
Micro-imagens começaram com o uso dos princípios da óptica na invenção do microscópio ótico, mas tem progredido para níveis muito mais altos de resolução com o microscópio eletrônico, cristalografia de raio-x e ressonância nuclear magnética.



Às vezes é um conjunto de métodos que é importante como no uso combinado de hibridização molecular, química fluorocromica, óptica ondulatória e ciência da computação na obtenção do espectro de cariótipo. Este procedimento permite uma rápida identificação em cada um dos 23 pares de cromossomos humanos normais e também a origem da recombinação cromossômica que às vezes aparece em células cancerosas (figura 2).


O
longamente esperado sucesso no uso de uma técnica conhecida há muito tempo, raio-x em cristalografia, para resolver a estrutura de proteínas imersas em membranas, recentemente transformou o estudo da função celular e doenças. Eu usei um importante exemplo deste progresso - a análise de Rod Mckinnon e colaboradores da Universidade de Rockfeller ,Nova York,(veja Doyle et al.) das proteínas canal de potássio para entender como os canais podem ser tão eficientes e ainda tão seletivos(figura 3) - quando justificava mais investimentos em pesquisa no Congresso deste ano.
A despeito da importância de algumas contribuições da física para a moderna biologia e medicina, reconheço os perigos de que minha ênfase possa ser interpretada como limitada e talvez até insultante, porque (alguém pode dizer) retratei os físicos como meramente o "desenvolvedores" de ferramentas de medida que permitem cientistas biomédicos fazer o trabalho realmente importante. Existem razões para minha sensibilidade nesses assuntos: em um comentário feito em 1967 sobre a função da física em biologia e medicina, por exemplo, Sergei Feitelberg, um físico do hospital do Monte Sinai em Nova York, declarou que enquanto tal “espetacular desenvolvimento criou uma clara e inequívoca necessidade dos físicos e de suas contribuições, a função do físico era a de um glorificado técnico empenhado na metodologia e instrumentação, dignificada somente pela estranheza dos seus feitos e mistérios de suas ferramentas”.
Eu não aceito esta interpretação. De fato eu diria que nós precisamos mostrar nossa apreciação sobre tecnologias baseadas em física investindo os fundos do NIH mais agressivamente no desenvolvimento dessas tecnologias. Começamos a fazer isso através de um novo Consórcio de Bioengenharia e uma reunião das divisões do NIH que dão ênfase em desenvolvimento tecnológico. Gostaria ainda de mencionar um conjunto de contribuições mais profundas que a física fez para a biologia através dos esforços de físicos que buscaram, eles mesmos, entender as regras dos sistemas da vida.
Correlação ente a Física e a Medicina


Física

Medicina

Estática ( mecânica )

Ortopedia

Dinâmica ( mecânica )

Batimento Cardíaco

Elasticidade e resistência dos materiais

Ortopedia

Estática dos Fluídos

Pressão arterial

Dinâmica dos Fluídos

Corrente sanguínea no sistema vascular

Tensão superficial

Movimento capilar

Som e acústica

Estetoscópio, ultra-som, microscópio acústico

Eletricidade

Todos os processos da vida, transferência de íons nas membranas.

Magnetismo

Imagem de ressonância nuclear magnética

Luz e Óptica

Luz microscópica, terapia a laser e fibra óptica.

Calor e termodinâmica

Balanço de energia

Teoria Cinética e Mecânica estatística

Movimento Browniano, osmoses e difusão de gases

Física atômica e espectroscopia

"Desvio químico" em imagem NMR, laser em medicina.

Física Molecular

Genética, anticorpos, estrutura de proteínas, microscopia eletrônica

Ultra-violeta e infra-vermelho

Tratamento da pele e imagens

Raio-X

Radiologia, tomografia

Mecânica quântica

Microscópio de difração de elétrons

Relatividade

Imagem com radiação síncrotron

Cristalografia

Estrutura de proteínas

Estado sólido e física de semi-condutores

Computadores em medicina e cintilografia

Física Nuclear

Marcação por radioisótopos, medicina nuclear, terapia com radiação

Radioatividade

Tomografia de emissão de pósitron (PET)

Física das Partículas elementares

Terapia de Pion

Aceleradores, Ciclotrons, etc

Terapia para tumor e doença de Hodgkin

Astronomia e astrofísica

Descobrimento de hélio, tratamento da asma (obsoleto)

Esta tabela foi apresentada por Robert Hofstadter da Universidade de Standford numa conferência sobre imagem biológica organizada pela Academia Nacional de Ciências em outubro de 1983.



Hofstadter dividiu o prêmio Nobel em física em 1961 pelo seu trabalho em física nuclear. Muitas novas técnicas baseadas em física têm se tornado importante na biologia, desde então, como por exemplo, a captura de múltiplas imagens e analises técnicas desenvolvidas por astrônomos e astrofísicos.
FÍSICOS, HEREDITARIEDADE E O CRESCIMENTO DA BIOLOGIA MOLECULAR.
Há exatos 50 anos atrás, em uma conversa intitulada "Um físico olha para a Biologia", Max Delbruck, um importante físico que havia se convertido para biologia alguns anos antes, tentou descrever a transição. Na conversa, apresentada no 1000º Encontro da Academia de Ciências e Artes de Connecticut, Delbruck disse: Um físico mais maduro, inteirando-se pela primeira vez dos problemas da biologia, fica confuso pela circunstância que não há "fenômeno absoluto"... O animal, a planta ou o microorganismo com que ele está trabalhando é meramente um elo de uma cadeia evolucionaria de formas mutantes, nenhuma das quais com validade permanente. Mesmo as espécies moleculares e as reações químicas que ele encontra são temas do momento que serão substituídas por outras na medida em as coisas evoluem. O organismo com o qual ele está trabalhando não é uma expressão particular de um organismo ideal, mas uma linha num tecido infinito de formas de vida, todas correlacionadas e todas interdependentes. O físico foi formado numa atmosfera diferente. Os materiais e fenômenos com que trabalha são os mesmos aqui e agora como eram no passado e como são na mais distante estrela".
Debruck era um estudante de Niel Bohr e foi, então, radicalmente convertido para a biologia. Com a ajuda do livro de Bohr “Light and Life” e principalmente, com o de Schröndinger “O que é vida?”, ele atraiu muitos outros físicos para a biologia. Os efeitos do seu fervor missionário foram poderosos não somente porque algumas pessoas muito espertas começaram a fazer biologia, mas porque elas trouxeram para problemas biológicos uma abordagem quantitativa e analítica – uma abordagem que criou a atmosfera na qual princípios da biologia molecular foram descobertos na procura das bases físicas da hereditariedade.
O pesquisador-chefe em física Leo Szilard estava entre os convertidos e sustentou que o que os físicos trouxeram para a biologia “ não foi nenhuma habilidade adquirida na física, mas antes de tudo, uma atitude: a convicção, que poucos biólogos tinham naquele tempo, de que mistérios podem ser solucionados (ver Fleming)
Delbruck e seus amigos foram atraídos por algumas questões fundamentais: Qual é a forma física em que a informação hereditária é armazenada? Como isso é reproduzido quando uma célula é dividida, ou quando um único vírus invade uma célula e faz centenas ou milhares de cópias dele mesmo? Como a informação é distribuída durante a reprodução sexual? Como a informação muda quando as mutações ocorrem?
A resposta para muitas dessas questões vieram do “Phage School” que Delbruck fundou. A “Phage School” era um grupo que formava físicos e alguns biólogos que dividiam suas paixões em reduzir o problema da hereditariedade em simples regras, entidades físicas e conservação de energia através do estudo da replicação e comportamento genético das viroses bacteriais. (também chamadas bacteriófagos ou fago) na bactéria hospedeira. Os estudos culminaram por encontrar aquilo que são os pilares da moderna biologia molecular: a identificação de ácido desoxirribonucléico (DNA) como material genético, uma descrição da organização física do DNA através da cristalografia com raio-x, a dedução de princípios de complementaridade das bases e a estratégia de replicação a partir da organização da dupla hélice, e a decifração do código genético como tríades de nucleotídeos escolhidos de um conjunto de quatro deles.
Delbruck e sua phage school foram importantes, mas lá estavam, de fato, uma linhagem de vários intelectuais conectados com físicos que ajudaram a criar o moderno mundo da biologia molecular (ver Keller....). Por exemplo, Warren Weaver foi um físico-matemático transformado em administrador científico que, em 1932, usou pela primeira vez o termo “Biologia molecular”. Ele escolheu esta denominação porque previu “que o momento chegaria em que a distinção entre químicos e físicos e até matemáticos de um lado e a biologia de outro seria ilusório e de fato infeliz” por isto ele não queria usar a palavra “biologia” para descrever os programas que ele apoiou na Rockfeller Foundation.
Cientistas britânicos com uma forte tendência para a física, como Astbury, Bragg e outros, usaram difração do raio-x para estudar a organização de muitos tipos de fibras, principalmente proteínas encontradas em tecidos, numa linhagem intelectual que conduziu a Wilkins e Franklin e, é claro, ao DNA. Os geneticistas americanos T H Morgan e H J Muller usaram agentes físicos – nominalmente, raio-x - para induzir mutações em moscas das frutas. A afinidade de Muller com os princípios da física era especialmente forte. Ele pensou ter achado as potenciais similaridades entre a mutação dos genes e a transmutação dos elementos, denominando a perspectiva de compreensão desses eventos em termos físicos de “as duas pedras angulares da nossa ponte arco-íris para o poder”. (ver Carlson)

TRAZENDO A FÍSICA, NÃO SÓ FÍSICOS, PARA A BIOLOGIA.

Para o nascimento da moderna genética molecular, físicos contribuíram com suas habilidades analíticas, mas eles não estavam realmente fazendo física e muitos não estavam nem usando as ferramentas de computação ou imagem da física como muitos biólogos fazem. Delbruck e seu colega Salvador Luria laboriosamente contaram infecções por vírus com mãos e olhos, como qualquer outro biólogo. Mas a biologia contemporânea, especialmente a decifração de genomas pelo seqüenciamento de nucleotídeos, está para mudar isso. A biologia está rapidamente se transformando numa ciência que requer mais matemática e análise física do que os biólogos estavam acostumados e tal análise será requerida para entender o funcionamento das células.


Esta mudança foi claramente prenunciada na palestra de Delbruck, em Connectcut, 1949. Primeiro ele descreveu sua perplexidade diante da complexidade da biologia: “Quanto mais próximos olhamos o papel da matéria em organismos vivos, mais impressionante o espetáculo se torna. O meio das células vivas torna-se um quebra-cabeça mágico de moléculas elaboradas e moléculas em transformação, que ultrapassa largamente todos os laboratórios especializados em síntese orgânica.”
Mas Delbruck também advertiu: “Biologia é um campo muito interessante devido à vastidão das suas estruturas e a extraordinária variedade de fatos estranhos... mas para os físicos ela é também um assunto deprimente porque as análises parecem estar girando em torno de um teoria semi-descritiva sem progressão notória em direção a uma explicação física radical. Nós ainda não chegamos ao ponto de encontrar paradoxos claros e isto não irá acontecer até que a análise do comportamento das células vivas tenha sido desenvolvida com muito mais detalhe.
Nos últimos 50 anos, e especialmente nos últimos 20 anos, biólogos moleculares e celulares aproximaram-se muito da “radical explicação física” do comportamento das células que Delbruck buscou. Certamente os elementos químicos - especialmente os genes, ácido ribonucléico (RNA) e proteínas – e algumas de suas funções básicas estão começando a ser observadas. O que está faltando é uma percepção de como estas funções estão integradas para permitir que células manifestem seus traços fisiológicos.
Gostaria de mencionar 3 dos muitos campos da biologia para os quais acredito que os conhecimentos dos físicos e seus primos próximos podem ser usados mais produtivamente.

O primeiro é talvez o mais reducionista. Hoje já estão disponíveis métodos para exame de propriedades físicas e químicas de uma macromolécula e de um complexo de grandes moléculas. Esses avanços são importantes porque impedem a necessidade de sincronizar a população de moléculas para medir suas funções. Vários desses métodos e suas aplicações são revisadas em uma seção especial sobre “Single Molecules” na edição de 12/03/1999 da revista Science. Eles incluem armadilhas a laser (pinças ópticas) para estudar o balanço energético do motor celular usado para transporte, contração e movimento flagelar. Steven Chub da Universidade de Stanford, que dividiu em 1997 o prêmio Nobel da Física, fez importantes contribuições para este problema em colaboração com seu colega de biologia celular Jim Spudich.


Pinças ópticas podem também serem usadas para medir a força de um complexo de enzimas, como a que copia a seqüência de DNA no RNA. Spectroscopia de fluorescência e microscopia de tunelamento por varredura podem visualizar a conformação de uma grande molécula e métodos, atualmente em desenvolvimento, poderão estar disponíveis em breve para determinar a seqüência das bases numa molécula longa de DNA.
Segundo. A experiência computacional dos físicos é necessária para ajudar a interpretar os complexos conjuntos de dados e o processo da “expressão genética”. Uma das conseqüências dos projetos de sequenciamento do genoma dos seres humanos e de muitas outras espécies é a oportunidade para entender o processo pelo qual os genes de um organismo se expressam. Tais informações podem nos ajudar a entender, por exemplo, porque algumas células se desenvolvem em tecido muscular, enquanto outras se tornam células cerebrais. Novos métodos, construídos sobre a disponibilidade de pedaços de DNA de cada gene, nos permite medir que extensão dos genes que são lidas para formar o RNA (e a proteína subseqüente) em diferentes tecidos e sob de diferentes condições ambientais.
Esses micro-métodos, chamados expressões de array (arranjos de expressão) , estão se tornando largamente usados usado para o estudo de bactérias (com várias centenas até poucos milhares de genes), leveduras (com aproximadamente 6200 genes), vermes (com aproximadamente 19100 genes) e vertebrados (com o provisão de conter aproximadamente 80000 genes ). Alguns progressos têm sido feitos através de cálculos computacionais baseados na “análise de clusters“ (ver Eisen et al.) para começar a interpretar os numerosos dados que tais experimentos produzem, mas biólogos, geralmente, não usam tais grupos complexos de dados. Recentemente, passei uma noite no observatório da Instituição Carnegie em La Serena, Chile, assistindo astrofísicos coletando um conjunto de dados surpreendentemente similar para procurar uma super-nova e medir a composição de estrelas distantes. Provavelmente, todos nós seríamos beneficiados por um intercambio interdisciplinar em métodos computacionais.
A terceira área de oportunidade para físicos na biologia é a que mais se aproxima do objetivo de Delbruck de desenvolver uma "explicação física radical" para função celular. Nos últimos 20 anos, principalmente através dos esforços para identificar os genes e proteínas que controlam o crescimento e a resposta hormonal das células, pesquisadores biomédicos construíram muitos dos chamados caminhos de sinalização que ligam as interações moleculares na superfície das células às mudanças na expressão genética nos núcleos.

Enquanto há um consenso de que estes caminhos lineares são super simplificados, o rumo a tomar está longe de ser claro. Os caminhos sem dúvida têm muitos componentes irreconhecíveis; a informação está certamente fluindo entre, não somente ao longo, vários deles; e eles são provavelmente regulados de maneira complicada através de mecanismos de realimentação ou outros meios. Uns poucos pesquisadores estão começando a se concentrar nesses temas. (ver Bhalla and Iyengar e Weng et al) mas existe uma necessidade óbvia de recorrer a mecanismos complexos potencialmente análogos.



FINAL: MOVENDO ENTRE AS DISCIPLINAS
Conversando sobre os efeitos de um campo em outros, tenho geralmente ignorado o “problema da fronteira”. Como distinguimos entre os campos? Fazemos isso hoje, em parte, por auto-identificação, da mesma forma que lidamos com ambigüidades sobre raça humana, etnia e religião. A auto-identificação em ciência é comumente ligada com a origem da graduação da pessoa e o nome dos departamentos por que passou, afixados no diploma, podem se tornar os limites da exploração em campos adjacentes. Como o estudo das células e moléculas faz-se cada vez mais obviamente interdisciplinar, muitos de nós na biologia esperamos que será cada vez mais difícil rotula a ciência e predizer o tipo de formação deve ter as pessoas que nela trabalham.
No NIH, tivemos que nos preocupar em como as pessoas deveriam ser treinadas na graduação e pós-graduação para acompanhar os problemas biológicos nos próximos 50 anos e nós estamos discutindo a necessidade de estudar esses pontos com o National Research Council. Eu também concordo com Leon Lederman, que tem liderado o movimento para estabelecer uma ordem mais lógica para ensinar ciência nos colégios americanos, isto é, física, química e biologia. Mas essas atividades só virão a frutificar após muitos anos e também é importante considerar as necessidades mais imediatas de transportar cérebros através dos limites das disciplinas.
Tenho presenciado um crescente interesse em tentar abrir as fronteiras que têm sido tradicionalmente difíceis de cruzar. Nos estados Unidos, workshops em biologia computacional e abordagens de sistemas complexos têm sido organizados recentemente pelo National Institute of General Medical Sciences e o Departamento de Energia. Novas oportunidades de fundos para trabalhos interdisciplinares estão disponíveis através do Consórcio de Bioengenharia e outros programas no NIH. Até o momento, o total de arrecadação do NIH em projetos de física está estimado em torno de 287 milhões de dólares.
Existem muitas histórias dando conta de bem sucedidos programas de treinamento interdisciplinar. Dentro do nosso programa de pesquisa interna no NIH, físicos e estagiários em física dos Estados Unidos e de fora fazem teses de graduação, assistem cursos de tópicos em biologia e engajam-se em pós-doutorados que promovem a interação com biólogos e clínicos. Muitas dessas atividades ocorrem sob a direção de alguns dos nossos mais prestigiosos cientistas – como Ad Bax, Bab Balaban, Bill Eaton e Adrian Parseguiam – e inclui trabalho em moléculas pequenas e proteínas NMR, MRI cérebral e cardíaco e outros tópicos, trazendo boas perspectivas de trabalhos prar estagiários.
Por ocasião do 100º aniversário da American Physical Society, agradeci aos físicos pelas suas muitas contribuições para biologia e medicina. Por nos suprirem de ferramenta que nos permitem ver e investigar a seres vivos e por treinarem grandes cérebros que descobriram alguns dos mais fundamentais princípios da biologia. Hoje eu encorajo físicos a trabalhar em colaboração com biólogos num esforço para chegar à “explicação física radical” de Delbruck para os sistemas biológicos.
Sobre o Autor
Harold Varmus é diretor do National Institutes of Health,Bethesda, Maryland 20892, Us. Este artigo é uma versão editada da palestra plenária proferida no centésimo encontro da Sociedade Americana de Física (American Physical Society) em Atlanta, Georgia, 22 de março de 1999.
N.T. Harold E. Varmus dividiu o Premio Nobel de Medicina em 1989 com J. Michael Bishop por suas contribuições em fisiologia.
Leituras Suplementares

U. S. Bhalla and R. Iyengar 1999 Emergent properties of networks of biological signaling pathways, Science 283 381-387


E.A. Carlson 1971 An unacknowledged founding of molecular biology: H.J. Muller´s contributions to gene theory, 1910-1936, J. Hist. Bio. 4 160-161
M. Delbruck 1949 A physicist looks at biology, Trans. Conn. Acad. Arts and Sci. 38 173-190
D. A. Doyle et al. 1998 The structure of the potassium channel: molecular basis of K+ conduction and selectivity, Science 280 69-77
B. Eisen et al. Cluster analysis and display of genoma-wide expression patterns Proc. Natl. Acad. Sci USA 95 14863-14868
S. Feitelberg 1967 Disciplines: physics, biology and medicine , J. Mt Sinai Hosp. NY 34 378-381
D. Fleming 1968 Emigre physicists and the biological revolution, Perpect. Amer. Hist. 2 161
R. Hofstadter 1984 Cross strands linking physics and medicine, National Conference on Biological Imaging ( National Academy Press, Washington, DC) pp1-38
E.F Keller 1990 Physics and emergence of molecular biology: a history of cognitive and political synergy J. Hist. Biol. 23 389-409
G. Weng et al. 1999 Complexity in biological signaling systems Science 284 92
Este texto é a tradução que fiz, com a ajuda de Juliana O. de Carvalho, do artigo “the impact of physics on biology and medicine” que se encontra em:

http://physicsweb.org/articles/world/12/9/10

Ficarei grato se me for comunicado quaisquer erros ou sugestões para melhorar a tradução.


Mauro M.G. de Carvalho





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