Recomendações para o Diagnóstico e Tratamento das Infecções do Aparelho Genital pelo Papiloma Vírus Humano (hpv)



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Recomendações para o Diagnóstico e Tratamento das Infecções do Aparelho Genital pelo Papiloma Vírus Humano (HPV)

1. História Natural
As infecções pelo HPV têm o seu pico de incidência entre os 20 e os 25 anos. A incidência cumulativa determinada pelos testes de ADN de HPV em mulheres jovens observadas durante vários anos após a sua primeira experiência sexual é superior a 50%. Das mulheres com teste positivo para o HPV de alto risco (HPV-HR) 5 a 10 % vão apresentar uma citologia anormal. A prevalência de infecções detectáveis pelo teste HPV vai diminuindo com a idade, após um período de cerca de 12 meses 80% das doentes infectadas têm teste negativos e 20% manifestam persistência ou progressão.

Se uma infecção por HPV persistir no tracto genital inferior por vários anos, pode desenvolver-se uma situação pré-maligna (neoplasia intraepitelial). No entanto, menos de 1% das infecções persistentes por HPV-HR evoluem para cancro, num intervalo médio de 13 a 15 anos.

A presença de co-factores é fundamental para o desenvolvimento do cancro do colo do útero. Parecem ter importância a imunossupressão, infecção pelo HIV, tabaco, cervicite crónica (ex chlamydia, HSV2), multiparidade (>3), contraceptivos orais (longa duração) e factores genéticos que não permitem ao sistema imunológico suprimir ou eliminar a infecção pelo HPV.

Há evidência indirecta que uma infecção genital por HPV pode persistir ao longo da vida e que uma infecção latente pode ser reactivada na presença de depressão imunológica (por exemplo, infecção pelo HIV) ou outras circunstâncias mal conhecidas.


2. Manifestações Clínicas


  • Condilomas acuminado - vulva, vagina, cérvix e áreas extra-genitais: região anal e uretra que é raramente afectada, apenas 1 a 3% dos casos

  • Estados pré-cancerosos do colo do útero , até carcinoma invasor

  • Estados pré-cancerosos da vagina (VAIN) até carcinoma invasor

  • Neoplasia intra-epitelial vulvar (VIN, papulomatose bowenoide) até carcinoma vulvar e carcinoma verrugoso (Buschke-Lowenstein)

  • Neoplasias perianais (PAIN) e intraepiteliais anais (AIN), até carcinoma invasor do ânus

  • Papilomatose laríngea das crianças e recém nascidos




    1. Condilomas acuminados

Estima-se que 15% da população adulta tem uma infecção por HPV e que 1% apresenta verrugas genitais.

Cerca de 90% dos condilomas acuminados são provocados pelo HPV 6 e 11.

O período de incubação é geralmente longo e muito variável: de 3 semanas a 8 meses. Muitos indivíduos infectados nunca desenvolvem verrugas genitais.

Exame clínico minucioso da vulva, vagina, cérvix, recto e ânus.

O exame ao espéculo é sempre necessário para excluir a presença de condilomas na vagina e cérvix.

A proctoscopia está indicada no diagnóstico de condilomas acuminados rectais e intra-anais.

A colposcopia é essencial como complemento das técnicas de inspecção.

O diagnóstico diferencial deve ser feito com: papilomatose fisiológica, condilomata lata (sífilis secundária), molluscum contagiosum, nevo, VIN e cancro invasor.

A sífilis e a infecção pelo HIV devem ser excluídas por análises serológicas.

É recomendado o exame do parceiro sexual.



    1. Neoplasias intra-epiteliais

CIN, VIN, VAIN, AIN e PAIN – ver Consenso em Patologia Cervico-Vulvo-Vaginal, publicado pela SPG, disponível no site da SPG.
3. Meios complementares de diagnóstico


  • Citologia

A citologia não é um método diagnóstico para a detecção do HPV. A fiabilidade da citologia nas infecções por HPV é somente cerca de 15%. A maioria das infecções não pode ser diagnosticada por esta técnica. Os coilócitos são marcadores específicos apenas para infecções produtivas.

A citologia convencional continua a ser o método de referência para o rastreio das lesões pré-neoplásicas e invasoras do colo do útero.

A citologia em meio líquido permite a repetição de esfregaços da mesma amostra e a realização de outras técnicas diagnosticas (ex. teste de HPV), mas tem um custo mais elevado.

(Ver mais recomendações no Consenso em Patologia Cervico-Vulvo-Vaginal)


  • Colposcopia

O exame colposcópico tem as seguintes indicações:

• Estudo diagnóstico de uma citologia anormal.

• Mulheres com teste HPV positivo, com mais de 30 anos.

• Exame ginecológico em rastreio oportunista.

Colo clinicamente suspeito, mesmo se citologia normal.

• Avaliação de lesões de vagina, vulva e ânus.

• Vigilância (sem tratamento) de mulheres seleccionadas, com um

diagnóstico de HPV/CIN1.

• Vigilância após tratamento de CIN ou cancro.
(Ver mais recomendações no Consenso em Patologia Cervico-Vulvo-Vaginal)


  • Detecção do HPV

As técnicas para a detecção do HPV diferem quanto à sua sensibilidade e especificidade.

Na prática clínica os métodos para a detecção do HPV consistem em duas técnicas que fazem a hibridização dos ácidos nucleícos:

Captura híbrida tipo II (HCII)

O teste da captura híbrida tipo II (Digene) tem uma sensibilidade e especificidade comparável à do PCR. É um método de fácil aprendizagem e excelente reproductibilidade. É o teste standard na prática clínica diária.

PCR (polymerase chain reaction)

As técnicas de PCR são utilizadas em estudos científicos, onde é importante determinar o tipo de HPV presente.



(Ver mais recomendações no Consenso em Patologia Cervico-Vulvo-Vaginal)

  • Biopsia

No condiloma acuminado o recurso à biopsia não é recomendado de rotina. Devem ser realizadas nas seguintes condições:

• situações duvidosas (lesões pigmentadas, duras, fixas ou ulceradas)

• doentes imunocomprometidos

• ausência de resposta ao tratamento

• recidivas
4. Tratamento dos Condilomas Acuminados

Todos os tratamentos têm uma significativa percentagem de falências ou recidivas.

A tendência generalizada é tratar os condilomas, embora o desaparecimento espontâneo das verrugas genitais ocorra em 10 a 20 % dos casos, pelo que a atitude expectante é válida nas lesões limitadas que se localizam na vagina ou no canal anal, especialmente durante a gravidez.

Factores que determinam a estratégia terapêutica :

1- Quadro clínico de infecção - tamanho e distribuição anatómica das lesões, extensão da doença, grau de queratinização das mesmas, tempo de evolução e resistência a outros tratamentos.

2- Estado imunitário do hospedeiro.

3- Eficácia, disponibilidade, experiência e facilidade de aplicação.

4- Toxicidade.

5- Custo.

6- Preferência das doentes.

7 – Gravidez.

Em geral as lesões iniciais, pequenas e pouco extensas, devem ser submetidas a tratamento médico, enquanto que nas lesões antigas, extensas e recidivantes devem ser empregues tratamentos cirúrgicos. Em lesões muito extensas podem realizar-se um tratamento misto, cirúrgico e médico.

As verrugas moles não queratinizadas respondem bem à podofilotoxina e ao ácido tricloroacético. As lesões queratinizadas são melhor tratadas com métodos destrutivos ou excisionais. O imiquimod pode ser aplicado em ambas as situações. Os doentes com pequenas verrugas (verrugas minor), são de início melhor tratados com terapêutica destrutiva, independentemente do seu tipo.

A localização das lesões é factor de grande relevância. O uso de imiquimod nas verrugas genitais externas pode simultaneamente conferir benefício terapêutico às verrugas genitais internas. Embora haja pouca informação sobre a melhor prática no tratamento das verrugas cervicais, alguns artigos referem que a biópsia sob colposcopia é acompanhada muitas vezes pela regressão das restantes lesões cervicais. Nas verrugas que envolvem o meato uretral, caso seja visível a base da lesão, o tratamento mais habitual consiste na sua excisão ou aplicar TCA. Casos com uma apresentação mais profunda na uretra requerem uma avaliação urológica mais especializada.


4.1. Métodos terapêuticos administrados pela doente

Só para lesões genitais externas.

  • Imiquimod - induz a secreção local de citocinas, especialmente interferão alfa, que contribui para a eliminação das lesões ao potenciar a imunidade local. Aplica-se sobre as lesões, em forma de creme a 5% ao deitar, 3 vezes/semana durante um período máximo de 16 semanas. Deve ser realizada uma lavagem com água e sabão no dia seguinte. O desaparecimento dos condilomas dá-se após 8-10 semanas de tratamento ou antes em algumas ocasiões. Os efeitos adversos são leves e bem tolerados, embora por vezes seja descrita uma dor local. Ao manter um estado de imunidade favorável as recorrências são menores do que com outros tratamentos.




  • Podofilotoxina - extracto purificado de um composto citotóxico não standardizado de podofilina, desprovido de substâncias mutagénicas e é menos tóxica que a podofilina.. A podofilotoxina está disponível em solução na concentração de 0,5% ou como creme na concentração de 0,15%. Os ciclos de tratamento consistem na aplicação 2 vezes/dia durante 3 dias, seguida de repouso durante 4 dias. Esta sequência é repetida por 2 a 4 ciclos. O creme parece de mais fácil aplicação, especialmente na pele peri-anal. Como efeitos laterais estão descritos: - irritação local e inflamação, que pode requerer interrupção do tratamento, mas raramente leva à sua paragem. A segurança durante a gravidez não foi estabelecida e por isso não é recomendada nesta situação. Em geral apresenta recorrências frequentes (ver quadro)




  • Podofilino- actualmente contra-indicado pela toxicidade e alterações histológicas e colposcópicas

CONDILOMAS EM GENITAIS EXTERNOS

TAXA DE CURA E RECORRÊNCIA

TRATAMENTO

CURA (%)

RECORRÊNCIA (%)

  • Podofilitoxina

45-88

33-60

  • Podofilino

32-79

27-65

  • Crioterapia

66

38

  • Laser CO2

27-82

7-72

  • Imiquimod (mulheres)

72-84

5-19

  • Imiquimod (homens)

32-59

6-23


4.2- Métodos terapêuticos administrados pelo médico

Os métodos a serem administrados pelo médico, como laser, crioterapia ou exérese cirúrgica com bisturi clássico ou electrocoagulação devem ser aplicados por um especialista experiente nestes métodos.

Os tratamentos de localizações infrequentes, como os CA do meato uretral ou do ânus, que por vezes necessitam de anestesia regional ou geral, devem ser efectuados em meio hospitalar.


  • Ácido Tricloroacético

O ácido tricloroacético (TCA) dever ser utilizado em solução em 80-90%, aplicado semanalmente por um especialista. A sua eficácia vai de 63 -70% e não excede a eficácia da crioterapia ou do laser. Este agente é provavelmente mais eficaz no tratamento de pequenas lesões residuais que por vezes permanecem após outros tratamentos. O TCA pode ser usado em muitos locais anatómicos, deve no entanto ter-se em atenção que o seu elevado poder caústico quer para a pele, quer para as mucosas, originando necrose celular. Uma aplicação exagerada pode lesar a pele subjacente às verrugas, provocando por vezes ulcerações. Uma cuidadosa aplicação, permitindo um tempo de secagem suficiente, reduz este problema. Um agente neutralizante, tal como o bicarbonato de sódio, deve estar sempre disponível para contrariar os casos de excesso de aplicação.

  • Fluorouracil

O 5-fluorouracil é um antimetabolito do ARN, disponível em creme a 5%, mas o seu uso está limitado pelos graves efeitos colaterais locais. Pode ser teratogénico, por isso não deve ser aplicado durante a gravidez.

Raramente é usado, uma vez que existem alternativas satisfatórias, pelo que só é recomendado em casos muito especiais.




  • Interferão

Têm aparecido vários esquemas de tratamento que utilizam o interferão alfa, beta e gama em creme, ou aplicado através de injecções intra-lesionais ou sistêmicas. A sua utilidade clínica é limitada pelas seguintes razões: preço, efeitos colaterais sistêmicos e uma frequência de resposta variável. Por estes motivos não deve ser utilizado por rotina no tratamento das verrugas genitais.


  • Crioterapia

A aplicação de um spray de nitrogénio líquido ou uma sonda de criocoagulação provoca citólise na junção dermo-epidérmica, levando a necrose das verrugas genitais. Pode-se repetir a aplicação com intervalo de 1 a 2 semanas.


  • Excisão

A remoção cirúrgica de verrugas pode ser feita sob anestesia local ou geral. A excisão sob anestesia local tem sido referida como um bom método de tratamento e é provavelmente sub-utilizada. A hemóstase pode ser obtida quer com electrocirurgia, quer com a aplicação de uma solução hemostática, como por exemplo o nitrato de prata. Para extensas verrugas ano-genitais, o tratamento sob anestesia geral pode ser realizado em várias sessões. A utilidade do tratamento combinado cirurgia e imiquimod está a ser investigada.


  • Electrocirurgia

Esta técnica inclui o electrocautério e a electrofulguração. Pontes de pele entre locais de tratamento facilitam a cura e minimizam a cicatrização.

  • Laser

Está especialmente indicado para verrugas de grande volume, podendo ser usado em locais anatómicos difíceis, como o meato uretral ou verrugas de localização intra-anal. Constitui uma opção de tratamento dispendiosa.

Nota

É importante notar que todas as técnicas cirúrgicas de tratamento das verrugas genitais sugerem, numa avaliação precoce, superioridade em relação às técnicas não cirúrgicas. No entanto esta superioridade usualmente desaparece aos 3 meses de “follow-up”, o que provavelmente traduz o tempo necessário para a acção das técnicas não cirúrgicas.


5. Situação especiais

5.1. Imunosupressão e HIV

As imunodeprimidas ( HIV e tratº imunosupressor) têm maior risco de infecção por HPV:

• As lesões pré-invasivas têm maior potencial evolutivo.

• Merecem maior cuidado as doentes com níveis de CD4 inferior a 200 e as que têm alta carga viral de HIV.

• O exame destas mulheres deve incluir: exame ginecológico, citologia e colposcopia.
(Ver mais recomendações no Consenso em Patologia Cervico-Vulvo-Vaginal)
5.2. Verrugas Genitais na Gravidez

As verrugas genitais na gravidez são motivo de grande ansiedade, dado que as grávidas têm receio da transmissão do vírus aos recém-nascidos. Os tratamentos possíveis incluem a cirurgia convencional, electrocirurgia, crioterapia, laser e a aplicação do TCA. A podofilina, a podofilotoxina e o 5-FU estão contra-indicados pelos potenciais efeitos teratogénicos. O imiquimod também não está aprovado para ser usado durante a gravidez.

A altura óptima para realizar o tratamento não está estabelecida.

Após a exposição vertical ao HPV os problemas potenciais para as crianças são a papilomatose laríngea e as verrugas ano-genitais. Raramente está indicada realizar uma cesariana, que só teria indicação em situações de obstrução do canal de parto pelas verrugas genitais.

O risco de transmissão do HPV aos recém nascidos é baixo, mas é mais elevado em primíparas com idade inferior a 20 anos. Raramente está indicado realizar uma cesariana, que só deverá ser feita em situações de grave bloqueio do canal de parto pelas verrugas genitais. Estão descritos raríssimos casos de papilomatose laríngea na criança, associados a condilomas acuminados durante a gravidez.

(Ver mais recomendações no Consenso em Patologia Cervico-Vulvo-Vaginal)
6. Seguimento das doentes tratadas e dos seus parceiros

Após o tratamento e desaparecimento dos CA deve realizar-se um controlo periódico, sendo o primeiro aos 3 meses, momento onde se encontram mais recidivas.

No que diz respeito aos parceiros sexuais é recomendável um exame externo de genitais e ânus por um especialista. A mulher, parceira sexual de um doente com CA, deve ser examinada por um ginecologista, não só para a detecção do CA mas também qualquer outra doença de transmissão sexual associada, e realizar uma citologia cervical.
7. Tratamento das Lesões Intraepiteliais

(Ver recomendações do Consenso em Patologia Cervico-Vulvo-Vaginal)
8. Novos Tratamentos e Vacinas

Com a intenção de melhorar o tratamento das distintas formas de expressão da infecção por HPV, estão a ser investigadas novas formas terapêuticas, como a fotodinâmica, a genética e o desenvolvimento de novos medicamentos imunomoduladores derivados do imiquimod. No entanto o objectivo prioritário e um dos principais benefícios esperados da investigação sobre HPV será o desenvolvimento de vacinas eficazes. O objectivo da vacina é duplo, um profiláctico para evitar a infecção e outro terapêutico que impeça a progressão das lesões precursoras.

Em Novembro de 2002, Koutsky e col. publicaram o primeiro ensaio duplamente cego com uma vacina profiláctica. A administração de uma vacina para o HPV 16 em mulheres jovens reduziu a incidência da infecção por HPV 16 e de neoplasia intraepitelial cervical em 100%. Este trabalho, traz a esperança da redução do cancro cervical.

As vacinas terapêuticas estão a ser investigadas a partir as propriedades imunogénicas das proteínas dos genes precoces, E6 e E7 do HPV, que persistem após a integração viral e são um elemento necessário da oncogénese.


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