Resumo das características do medicamento



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RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO

1. NOME DO MEDICAMENTO


Dilamax Inalador 25µg/dose, suspensão pressurizada para inalação
2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Cada dose de Dilamax Inalador contém:

25µg de salmeterol (sob a forma de xinafoato), equivalente a 21 µg de salmeterol libertados do actuador (dose libertada).

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.
3. FORMA FARMACÊUTICA
Suspensão pressurizada para inalação.
4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS
4.1 Indicações Terapêuticas
Dilamax Inalador é um broncodilatador selectivo de longa acção indicado na terapêutica sintomática regular da obstrução reversível das vias respiratórias em doentes com asma, doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC), bronquite crónica e na prevenção da asma induzida pelo exercício.

Nos doentes com asma, está indicado nos tratados com corticosteróides inalados que requerem um agonista beta de longa acção, de acordo com as actuais normas de tratamento.


O xinafoato de salmeterol é um agonista beta-2 de longa duração e deve ser apenas usado em associação a corticosteróides no controlo da asma. Com terapêutica corticosteróide adequada, Dilamax Inalador constitui terapêutica sintomática adicional (ver secções 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização e 5.1 Propriedades farmacodinâmicas) Os doentes devem ser aconselhados a não suspender ou reduzir a terapêutica sem aconselhamento médico, mesmo que se sintam melhor com Dilamax Inalador .

4.2 Posologia e Modo de Administração


Dilamax Inalador destina-se apenas a utilização por inalação.

Dilamax Inalador deve ser utilizado regularmente.

O início do efeito broncodilatador (>15% de melhoria no VEMS) ocorre normalmente dentro de 10-20 minutos nos doentes asmáticos. O benefício completo só será observado após as primeiras doses do fármaco. O efeito broncodilatador do salmeterol mantém-se geralmente por 12 horas, o que é particularmente útil no tratamento dos sintomas da asma nocturna, DPOC, bronquite crónica e no controlo da asma induzida pelo exercício.
Os doentes devem ser informados de que não devem inalar doses adicionais de Dilamax Inalador para tratar os sintomas, mas sim usar um agonista ß2 inalado de curta duração.
Como pode haver efeitos secundários associados à sobredosagem com esta classe de fármacos, a dose ou a frequência de administração só devem ser aumentadas por indicação médica.
Posologia recomendada:
Asma e bronquite crónica

Adultos e adolescentes (³12 anos):

- Duas inalações de 25µg de salmeterol, duas vezes por dia.

Em doentes asmáticos com obstrução mais grave das vias aéreas poderá ser benéfico até quatro inalações de 25µg de salmeterol duas vezes por dia.


Crianças (³ 4 anos):

- Duas inalações de 25µg de salmeterol, duas vezes por dia.

Não estão disponíveis dados sobre a utilização de Dilamax Inalador em crianças com idade inferior a 4 anos.
DPOC

Adultos:


- Duas inalações de 25 µg de salmeterol duas vezes por dia.
Grupos especiais de doentes:

Não é necessário ajuste da dose em doentes idosos ou em doentes com compromisso renal. Não estão disponíveis dados sobre a utilização de Dilamax Inalador em doentes com compromisso hepático.


Pode utilizar-se uma câmara expansora em doentes com dificuldade em sincronizar a actuação com a inspiração, que é o caso frequente das crianças e idosos.
4.3 Contra-Indicações
Hipersensibilidade ao xinafoato de salmeterol ou ao excipiente (ver secção 6.1 Lista dos excipientes).

4.4 Advertências e Precauções Especiais de Utilização


O controlo da asma deve seguir um plano sequencial e a resposta do doente deve ser monitorizada clinicamente e por testes da função pulmonar.
Dilamax Inalador não deve ser utilizado (e não é suficiente) como tratamento inicial da asma.
Os doentes devem ser advertidos a não parar a terapêutica corticosteróide nem reduzi-la sem orientação do médico mesmo que se sintam melhor com Dilamax Inalador.
Dilamax Inalador não deve ser utilizado no tratamento dos sintomas agudos da asma, devido ao seu lento início de acção (10 a 20 minutos). Esta situação requer um broncodilatador de acção rápida (cerca de 5 minutos) e curta (ex.: salbutamol). Os doentes deverão ser aconselhados a ter sempre disponível o medicamento para o alívio de uma crise de asma aguda.
Apesar de Dilamax Inalador poder ser introduzido como terapêutica adicional quando os corticosteróides inalados não controlam adequadamente os sintomas da asma, os doentes não devem iniciar Dilamax Inalador durante a exacerbação aguda da asma, ou se têm um agravamento significativo ou uma deterioração aguda da asma.
Podem ocorrer efeitos adversos graves relacionados com a asma e exacerbações durante o tratamento com Dilamax Inalador. Deverá pedir-se aos doentes que continuem o tratamento mas que procurem aconselhamento médico se os sintomas da asma se mantiverem descontrolados ou piorarem após iniciação com Dilamax Inalador.
A deterioração súbita e progressiva da asma constitui um potencial risco de vida e deve ser considerado o aumento da terapêutica corticosteróide. Em doentes em risco deve ser instituída a monitorização diária do débito expiratório máximo.
Assim que os sintomas da asma estejam controlados, poderá considerar-se reduzir gradualmente a dose de Dilamax Inalador. É importante a avaliação regular dos doentes quando a terapêutica é reduzida. Deve ser utilizada a dose mínima efectiva de Dilamax Inalador.
Dilamax Inalador deve ser administrado com precaução em doentes com tirotoxicose.
A asma grave requer avaliação médica regular, incluindo testes da função pulmonar, porque os doentes estão em risco de crises graves e mesmo morte. O aumento do uso dos broncodilatadores, em especial de agonistas- ß2 de curta duração, para alívio dos sintomas, indica deterioração do controlo da asma. Se o doente sentir que o tratamento com o broncodilatador de curta duração se torna menos eficaz ou necessita de mais inalações do que o habitual, deve consultar o médico. Nesta situação o doente deve ser reexaminado e deve ser considerada a necessidade de aumentar a terapêutica anti-inflamatória (ex.: doses mais elevadas de corticosteróides inalados ou um tratamento de corticosteróides orais).

As exacerbações graves da asma devem ser tratadas de modo habitual.


Foram notificados casos muito raros de aumento dos níveis sanguíneos de glucose (ver secção 4.8 Efeitos indesejáveis), pelo que se deve ter em consideração quando se prescreve este medicamento a doentes com história de diabetes mellitus.

Podem ser ocasionalmente observados efeitos cardiovasculares, tais como aumento da pressão arterial sistólica e da frequência cardíaca com todos os fármacos simpaticomiméticos, especialmente com doses superiores às terapêuticas. Por esta razão, Dilamax Inalador deverá ser utilizado com precaução em doentes com doença cardiovascular pré-existente.

Todos os fármacos simpaticomiméticos podem originar uma diminuição transitória nos níveis séricos de potássio quando administrados em doses superiores às terapêuticas. Deste modo, Dilamax Inalador deve ser administrado com precaução em doentes com predisposição para baixos níveis sanguíneos de potássio.
Dados de um grande estudo clínico (o Estudo Multricêntrico de Investigação do Salmeterol na Asma, SMART) sugerem que os doentes Afro-Americanos possuem um risco acrescido de efeitos respiratórios ou morte quando utilizam salmeterol, comparativamente a placebo (ver secção 5.1 Propriedades farmacodinâmicas). Não se sabe se este risco se deve à farmacogenética ou a outros factores. Por esta razão, deve pedir-se aos doentes de descendência Africana ou Afro-Caraibenha para continuarem o tratamento mas para procurar aconselhamento médico se os sintomas da asma se mantiverem descontrolados ou piorarem enquanto utilizarem Dilamax Inalador.
Os agonistas-ß2 de longa duração, como o salmeterol, devem ser usados em associação com corticosteróides (ver secção 4.1 Indicações terapêuticas e 5.1 Propriedades farmacodinâmicas)
Foi observado num estudo de interacção medicamentosa que o uso concomitante de cetoconazol por via sistémica aumenta a exposição ao salmeterol, o que poderá levar a um prolongamento do intervalo QTc. Deverá ter-se precaução quando inibidores fortes do CYP3A4 (ex. cetoconazol) são co-administrados com salmeterol (ver secções 4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção e 5.2 Propriedades farmacocinéticas)

A técnica da inalação deve ser verificada com o doente de modo a certificar que a inalação está sincronizada com a inspiração de ar, assegurando assim uma libertação óptima do fármaco nos pulmões.

Como a absorção sistémica se dá, em grande parte, através dos pulmões, o uso de câmara expansora pode fazer variar a distribuição nos pulmões, levando, potencialmente, a um aumento do risco de efeitos adversos sistémicos, pelo que poderá ser necessário ajuste da dose.
4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção
Devem evitar-se os bloqueadores beta, selectivos e não selectivos, em doentes asmáticos, a não ser que haja razões de força maior para a sua utilização.
A terapêutica com agonistas ß2 poderá provocar hipocaliemia potencialmente grave. Recomenda-se precaução em situações de asma aguda grave, uma vez que esse efeito pode ser potenciado pela terapêutica concomitante com derivados de xantinas, corticosteróides e diuréticos.
A administração concomitante de cetoconazol e salmeterol resultou num aumento significativo da exposição plasmática ao salmeterol (a Cmáx aumentou 1,4 vezes e a AUC 15 vezes), podendo levar ao prolongamento do intervalo QTc (ver secções 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização e 5.2 Propriedades farmacocinéticas).
4.6 Gravidez e aleitamento
Gravidez
Os dados sobre a utilização de salmeterol durante a gravidez e aleitamento humano são insuficientes para avaliar os possíveis efeitos prejudiciais. Nos estudos em animais ocorreram anomalias fetais após administração de agonistas dos receptores beta-2 adrenérgicos.
A administração de Dilamax Inalador durante a gravidez deve ser considerada apenas se o benefício esperado para a mãe for superior a qualquer possível risco para o feto.
Aleitamento

Não existem dados disponíveis relativamente à excreção no leite humano. No rato, o salmeterol é excretado no leite. A decisão de continuar/interromper a amamentação ou de continuar/interromper a terapêutica com Dilamax Inalador deve ser feita tendo em conta o benefício da amamentação para a criança e o benefício da terapêutica com salmeterol para a mulher.


4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas


Não foram estudados os efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas.
4.8 Efeitos indesejáveis
Os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente da gravidade dentro de cada classe de frequência.

Descrevem-se seguidamente os efeitos adversos classificados por sistema de órgãos e frequência. As frequências são definidas do seguinte modo: muito frequentes (³1/10), frequentes (³1/100 e <1/10), pouco frequentes (³1/1000 e <1/100), raros (³1/10.000 e <1/1.000), e muito raros (<1/10.000), incluindo eventos isolados. Os efeitos adversos frequentes e pouco frequentes foram retirados de dados dos ensaios clínicos. A incidência com placebo não foi tida em conta. Os efeitos muito raros são geralmente determinados por notificações espontâneas, pós-comercialização.

As seguintes frequências são estimadas à dose padrão de 50 mg duas vezes por dia. As frequências à dose mais elevada de 100 mg duas vezes por dia foram também consideradas onde apropriado.


Sistema de órgãos

Efeito adverso

Frequência

Doenças do sistema imunitário

Reacções de hipersensibilidade com as seguintes manifestações:

Erupções cutâneas (prurido e vermelhidão)

Reacções anafilácticas (incluindo edema, angioedema, broncospasmo e choque anafiláctico)

Pouco frequente

Muito raro


Doenças do metabolismo e da nutrição


Hipocaliemia
Hiperglicemia

Raros
Muito raro

Perturbações do foro psiquiátrico

Nervosismo
Insónias

Pouco frequentes
Raros

Doenças do sistema nervoso


Cefaleias

Tremor


Tonturas

Frequente

Frequente

Raros


Cardiopatias


Palpitações

Taquicardia


Arritmias cardíacas (incluindo fibrilhação auricular, taquicardia supraventricular e extrassístoles).

Frequente

Pouco frequente


Muito raro

Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino

Irritação orofaríngea

Broncospasmo paradoxal



Muito raro

Muito raro



Doenças gastrointestinais

Náuseas

Muito raros

Afecções musculoesqueléticas e do tecido conjuntivo

Cãibras musculares

Artralgia



Frequente

Muito raro



Perturbações gerais e alterações no local de administração

Dor torácica não específica

Muito raros

Foram notificados os efeitos secundários farmacológicos da terapêutica com agonistas ß2, tais como tremor, palpitações e cefaleias, que tendem a ser transitórios e a diminuir com o tratamento regular.

O tremor e taquicardia ocorrem com mais frequência a doses superiores a 50 mg duas vezes por dia.

Tal como com outra terapêutica inalada, poderá ocorrer broncospasmo paradoxal com aumento imediato de sibilos após administração. Esta situação deve ser tratada imediatamente com um broncodilatador inalado de rápido início de acção. Dilamax Inalador deve ser interrompido imediatamente, o doente observado e, se necessário, instituir-se terapêutica alternativa (ver secção 4.4. Advertências e precauções especiais de utilização.)


4.9 Sobredosagem
Sinais e Sintomas

Os sinais e sintomas da sobredosagem com salmeterol são os característicos dos agonistas ß2, tais como tremor, cefaleias, taquicardia, aumento da pressão sistólica e hipocalemia.


Tratamento

Os antídotos preferenciais, beta-bloqueadores cardioselectivos, devem ser usados com precaução em doentes com história de broncospasmo.

Poderá também ocorrer hipocalemia, devendo monitorizar-se os níveis séricos de potássio e considerar-se a reposição do potássio.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS


5.1 Propriedades Farmacodinâmicas
Grupo Farmacoterapêutico: 5.1.1 – Aparelho respiratório. Antiasmáticos e broncodilatadores. Agonistas adrenérgicos beta.

Código ATC: R03AC12


Mecanismo de acção

O salmeterol é um agonista selectivo dos receptores ß2 adrenérgicos de longa duração de acção (12 horas), com uma longa cadeia lateral que se liga ao exo-sitio do receptor. Estas propriedades farmacológicas do salmeterol conferem uma protecção mais efectiva contra a broncoconstrição induzida pela histamina e produzem uma duração da broncodilatação de duração superior, durante pelo menos 12 horas, que as doses recomendadas dos agonistas ß2 convencionais de curta duração de acção. Testes "in vitro" demonstraram que salmeterol é um inibidor potente e de longa duração, da libertação dos mediadores dos mastócitos do pulmão humano, tais como a histamina, os leucotrienos e a prostaglandina D2. No homem o salmeterol inibe as fases de resposta, imediata e tardia, ao alergeno inalado; esta última persistindo durante mais de 30 horas após uma dose única, quando o efeito do broncodilatador já não é evidente. Uma única dose de salmeterol atenua a hiperactividade brônquica. Estas propriedades indicam que o salmeterol não tem actividade broncodilatadora adicional, mas o significado clínico completo não está ainda esclarecido. O mecanismo é diferente do efeito anti-inflamatório dos corticosteróides, que não devem ser interrompidos nem reduzidos quando o salmeterol é prescrito.

O salmeterol foi estudado no tratamento de situações associadas com a DPOC e demonstrou melhorar os sintomas e a função pulmonar e a qualidade de vida. In vitro foi também demonstrado que o salmeterol aumenta a frequência dos movimentos ciliares das células epiteliais brônquicas humanas e reduz também o efeito acidiotóxico da toxina das Pseudomonas no epitélio brônquico de doentes com fibrose quística.
Ensaios clínicos na Asma
Estudo Multicêntrico de Investigação do Salmeterol na ASMA (SMART)
O SMART foi um estudo com a duração de 28 semanas, multi-cêntrico, randomizado, com dupla ocultação e controlado com placebo em grupos paralelos, realizado nos Estados Unidos, no qual 13.176 doentes foram randomizados com salmeterol (50 µg duas vezes por dia) e 13.179 doentes com placebo, adicionalmente à sua terapêutica habitual para a asma. Os doentes com asma entravam no estudo se tivessem idade igual ou superior a 12 anos e se estivessem a utilizar medicação para a asma (mas não um agonista beta-2 de longa duração de acção). Embora não requerida, a utilização de corticosteróides inalados à entrada do estudo foi registada. O parâmetro de avaliação primário no SMART foi o número combinado de mortes relacionadas com problemas respiratórios e situações de risco de vida relacionadas com problemas respiratórios.
Resultados chave do SMART: parâmetro de avaliação primário.

Grupo de doentes

Número de acontecimentos do parâmetro de avaliação primário /número de doentes

Risco Relativo

(intervalo de confiança 95%)



salmeterol

placebo

Todos os doentes

50/13.176

36/13.179

1.40 (0.91, 2.14)

Doentes a utilizar esteróides inalados

23/6.127

19/6.138

1.21 (0.66, 2.23)

Doentes que não utilizam esteróides inalados

27/7.049

17/7.041

1.60 (0.87, 2.93)

Doentes Afro-Americanos

20/2.366

5/2.319

4.10 (1.54, 10.90)

(o risco a negrito é estatisticamente significativo no intervalo de confiança de 95%.)
Resultados chave do SMART com utilização de esteróides inalados no inicio: parâmetros de avaliação secundários.




Número de acontecimentos do parâmetro de avaliação secundário /número de doentes

Risco Relativo

(intervalo de confiança 95%)



salmeterol

placebo

Mortes relacionadas com problemas respiratórios

Doentes a utilizar esteróides inalados

10/6127

5/6138

2.01 (0.69, 5.86)

Doentes que não utilizam esteróides inalados

14/7049

6/7041

2.28 (0.88, 5.94)

Número combinado de mortes ou situações de risco de vida relacionadas com asma

Doentes a utilizar esteróides inalados

16/6127

13/6138

1.24 (0.60, 2.58)

Doentes que não utilizam esteróides inalados

21/7049

9/7041

2.39 (1.10, 5.22)

Mortes relacionadas com asma

Doentes que utilizam esteróides inalados

4/6127

3/6138

1.35 (0.30, 6.04)

Doentes que não utilizam esteróides inalados

9/7049

0/7041

*

(* = não pôde ser calculado devido à ausência de acontecimentos no grupo placebo. O risco a negrito é estatisticamente significativo num nível de confiança de 95%. Os parâmetros de avaliação secundários na tabela acima alcançaram significância estatística em toda a população.) Os parâmetros de avaliação secundários do número combinado de todas as causas de morte ou situações de risco de vida, todas as causas de morte, ou todas as causas de hospitalização não atingiram significância estatística em toda a população.

Ensaios clínicos na DPOC


Estudo TORCH
O TORCH foi um estudo com a duração de 3 anos para avaliar o efeito do tratamento com salmeterol-propionato de fluticasona (PF) Diskus 50/500 µg duas vezes por dia, Dilamax Diskus 50 µg duas vezes por dia, propionato de fluticasona (PF) Diskus 500 µg duas vezes por dia, ou placebo, sobre a mortalidade por qualquer causa em doentes com DPOC. Doentes com DPOC, com um valor basal (pré-broncodilatador) de VEMs <60% do previsto normal, foram randomizados com medicação em dupla ocultação. Durante o estudo, foi permitido que os doentes utilizassem a sua terapêutica habitual para a DPOC com excepção de outros corticosteróides inalados, broncodilatadores de longa duração de acção e corticosteróides sistémicos a longo prazo. O estado de sobrevivência aos 3 anos foi determinado para todos os doentes, independentemente da descontinuação da medicação do estudo. O parâmetro de avaliação primário foi a redução da mortalidade por qualquer causa aos 3 anos para salmeterol-PF vs Placebo.





Placebo

N = 1524


Salmeterol 50

N = 1521


PF 500

N = 1534


Salmeterol-PF

50/500


N = 1533

Mortalidade por qualquer causa aos 3 anos

Número de mortes (%)

231

(15,2%)


205

(13,5%)


246

(16,0%)


193

(12,6%)


Razão de risco vs Placebo (CIs)
valor p

N/A

0,879
(0,73; 1,06)
0,180

1,060
(0,89; 1,27)
0,525

0,825
(0,68; 1,00 )
0,0521

Razão de risco salmeterol-PF 50/500 vs componentes (CIs)
valor p

N/A

0,932
(0,77; 1,13)
0,481

0,774
(0,64; 0,93)
0,007

N/A

1. Valor p não significativo após o ajuste para 2 análises interinas da comparação da eficácia primária de uma análise log-rank segmentada por estado tabágico.

Houve uma tendência para a melhoria na sobrevivência dos indivíduos tratados com salmeterol-PF comparativamente ao placebo durante três anos, contudo, não se atingiu um nível estatístico significativo p≤ 0,05.


A percentagem de doentes que morreram durante os 3 anos, devido a causas relacionadas com DPOC, foi de 6,0% para o placebo, 6,1% para o Dilamax Inalador, 6,9% para o PF e 4,7% para o salmeterol-PF.
A média de exacerbações moderadas a graves por ano foi significativamente reduzida com salmeterol-PF em comparação com o tratamento com Dilamax, PF e com o placebo (taxa média de 0,85 no grupo salemterol-PF comparativamente a 0,97 no grupo Dilamax Inalador, 0,93 no grupo PF e 1,13 no grupo placebo). Isto traduz-se numa redução na taxa de exacerbações moderadas a graves de 25% (IC 95%: 19% a 31%; p<0,001) comparativamente ao placebo, 12% comparativamente ao Dilamax Inalador (IC 95%: 5% a 19%; p=0,002) e em 9 % comparativamente ao PF (IC 95%: 1% a 16%; p=0,024). O Dilamax Inalador e o PF reduziram significativamente as taxas de exacerbações, comparativamente ao placebo, em 15% (IC 95%: 7% a 22%; p<0,001) e 18% (IC 95%: 11% a 24%; p <0,001) respectivamente.
A Qualidade de Vida Relacionada com a Saúde, como avaliada pelo Questionário Respiratório de St George (SGRQ), foi aumentada por todos os tratamentos activos em comparação com placebo. O aumento médio para salmeterol-PF, durante 3 anos, comparativamente a placebo foi -3,1 unidades (IC 95%: -4,1 a -2,1; p<0,001), comparativamente ao Dilamax Inalador foi -2,2 unidades (p<0,001) e comparativamente ao PF foi -1,2 unidades (p=0,017). Uma diminuição de 4 unidades é considerada clinicamente relevante.
A probabilidade estimada para 3 anos de desenvolver pneumonia, notificada como um efeito adverso, foi de 12,3% para placebo, 13,3% para Dilamax Inalador , 18,3% para o PF e 19,6 para salmeterol-PF (razão de risco para salmeterol-PF vs placebo: 1,64; IC 95%: 1,33 a 2,01; p<0,001). Não houve aumento nas mortes relacionadas com pneumonia; as mortes ocorridas durante o tratamento, atribuídas como causa primária à pneumonia, foram 7 para placebo, 9 para Dilamax Inalador, 13 para PF e 8 para salmeterol-PF. Não houve diferença significativa na probabilidade de fractura óssea (5,1% para placebo, 5,1% para Dilamax Inalador, 5,4% para PF e 6,3% para salmeterol-PF; razão de risco para salmeterol-PF vs placebo: 1,22; IC 95%: 0,87 a 1,72; p=0,248).

5.2 Propriedades Farmacocinéticas


O salmeterol actua localmente no pulmão e por conseguinte os níveis plasmáticos não são indicativos dos efeitos terapêuticos. Além disso, a informação disponível sobre a farmacocinética do salmeterol é limitada devido à dificuldade técnica de doseamento do fármaco no plasma resultantes das baixas concentrações plasmáticas (aproximadamente iguais ou inferiores a 200 picogramas/ml) obtidas após inalação.
Um estudo de interacção medicamentosa, controlado com placebo, cruzado, em 15 indivíduos saudáveis, a co-administração de salmeterol (50 mcg por via inalatória, duas vezes por dia) e do inibidor do CYP3A4 cetoconazol (400 mg por via oral uma vez por dia) durante 7 dias, resultou num aumento significativo da exposição ao salmeterol no plasma (a Cmáx aumentou 1,4 vezes e a AUC 15 vezes). Não houve aumento na acumulação de salmeterol com doses repetidas. Três indivíduos foram retirados da co-administraçao de salmeterol e cetoconazol devido ao prolongamento do intervalo QTc ou a palpitações com taquicardia sinusal. Nos restantes 12 indivíduos, a co-administração de cetoconazol e salmeterol não resultou num efeito clinicamente significativo na frequência cardíaca, níveis sanguíneos de potássio ou duração do intervalo QTc (ver secções 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização e 4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção).
Absorção

Após a administração regular do xinafoato de salmeterol, pode ser detectado na circulação sistémica o ácido hidroxinaftoico atingindo concentrações de equilíbrio dinâmico de aproximadamente 100 ng/ml. Estes valores de concentração são cerca de 1000 vezes mais baixos do que os níveis de equilíbrio dinâmico observados nos estudos de toxicidade e em administração regular por períodos longos (mais de 12 meses) em doentes com obstrução das vias respiratórias demonstrou não produzir efeitos nocivos.


Metabolismo

Um estudo in vitro demonstrou que o salmeterol é extensamente metabolizado a α-hidroxisalmeterol (oxidação alifática) pelo citocromo P450 3A4 (CYP3A4). Um estudo de dose repetida com salmeterol e eritromicina, em voluntários saudáveis, demonstrou não existirem alterações clinicamente significativas nos efeitos farmacodinâmicos, com uma dose de eritromicina de 500 mg três vezes ao dia.

Contudo, um estudo de interacção salmeterol-cetoconazol demonstrou um aumento significativo da exposição plasmática ao salmeterol (ver secções 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização e 4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção).
5.3 Dados de segurança pré-clínica
As únicas informações relevantes para a prática clínica provenientes de estudos em animais, foram os efeitos associados a acções farmacológicas excessivas.
Nos estudos de reprodução e toxicidade com o xinafoato de salmeterol não houve efeitos em ratos.

Em coelhos, observou-se toxicidade embrio-fetal típica dos agonistas beta-2 (fenda palatina, abertura prematura das pálpebras, fusão esterno-vertebral e redução da taxa de ossificarão dos ossos cranianos frontais) que ocorreu a níveis elevados de exposição (aproximadamente 20 vezes a dose humana diária máxima recomendada, baseada na comparação das AUCs)


Em estudos a longo prazo, o xinafoato de salmeterol induziu tumores benignos, relacionados com a classe, no músculo liso do mesovário de ratos fêmea e no útero do ratinho fêmea. A literatura científica e os estudos farmacológicos realizados são uma boa evidência de que estes efeitos são específicos das espécies animais e não têm relevância para uso clínico.
Numa grande variedade de espécies animais expostas diariamente por um período de dois anos, o propelente não CFC, norflurano, mostrou não ter efeito tóxico quando administrado em concentrações de vapor muito elevadas, muito superiores aquelas a que os doentes estarão expostos.
6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS
6.1 Lista dos excipientes
Norflurano (HFA134a)
6.2 Incompatibilidades
Não aplicável.
6.3 Prazo de validade
2 anos.
6.4 Precauções especiais de conservação
Recoloque a tampa do aplicador bucal pressionando-a firmemente e ajustando-a ao lugar.

Não conservar acima de 30ºC. Proteger do frio e da luz directa.

Como com a maioria dos fármacos por inalação em inaladores pressurizados de dose calibrada, o efeito terapêutico pode ser reduzido quando o recipiente está frio.
6.5 Natureza e conteúdo do recipiente
A suspensão pressurizada para inalação é acondicionada em recipiente de 8 ml de liga de alumínio, laqueado internamente e selado com válvula doseadora. O recipiente é incorporado num actuador de plástico com aplicador bucal atomizador e tampa protectora de poeiras. Cada recipiente pressurizado cede 120 doses.

Contentor metálico munido de válvula doseadora. Embalagens com um inalador pressurizado de 120 doses.


6.6 Precauções especiais de eliminação e manuseamento
O contentor ou recipiente não deve ser partido, perfurado ou queimado mesmo quando aparentemente vazio.

NÃO INTRODUZIR O RECEIPIENTE METÁLICO NA ÁGUA.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
BIALfar - Produtos Farmacêuticos, S.A.

À Av. da Siderurgia Nacional

4785 S. Mamede do Coronado
8. NÚMERO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Número de registo: 2259588 - 120 doses de suspensão pressurizada para inalação, 25 μg/dose, recipiente pressurizado de alumínio.
9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Data da primeira autorização: 09 de Maio de 1995

Data da última renovação: 27 de Dezembro de 2003


10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO


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